韦格纳肉芽肿性巩膜炎

韦格纳肉芽肿性巩膜炎的病因不明。近年的研究显示，Wegener肉芽肿可能是一种由T细胞介导的迟发型超敏反应，发病机制主要为免疫复合物，抗血管内皮细胞抗体淋巴细胞和抗溶酶体抗体介导的免疫损伤，其中淋巴细胞介导的损伤可导致形成离合T细胞和巨噬细胞的肉芽肿，且对软组织损伤的作用较大。也有认为是一种对未知的吸入抗原的过敏反应，该过敏反应导致呼吸道肉芽肿性炎症、血管炎，血清IgA和IgG升高及全身血管和器官受累。眼部受累的原因部分是由邻近眶周和上呼吸道病变蔓延而来，孤立的局限性WG是由于局部的坏死性血管炎所致。虽然未发现家族、地理和职业等因素与韦格纳肉芽肿性巩膜炎有关，但有研究提示在韦格纳肉芽肿性巩膜炎HLA-B8抗原的检出率高。

组织病理改变为：实质性组织损伤、小血管炎和肉芽肿性炎症，还有报道认为此病与某些病毒感染造成的病理损坏有关。

Wegener肉芽肿病眼部表现较多，包括巩膜炎、角膜炎、缺血性视神经病变、视网膜血管阻塞、全葡萄膜炎等，严重者还有眼眶炎性假瘤、眶蜂窝织炎等表现，多为双眼先后发病，伴有眼部疼痛。

坏死性巩膜炎和边缘性角膜溃疡是Wegener肉芽肿最严重的眼部表现，常引起眼球穿孔，许多本症的角膜损害在开始很难与Mooren溃疡（慢性匐行性角膜溃疡）相区别，特别是Mooren溃疡（恶性型）就更难区别。一般来说后者的角膜溃疡为主要的发病过程，而Wegener肉芽肿则以巩膜的炎症为主。大约10%的WG患者双眼视力丧失，其原因有严重角、巩膜炎症致眼球穿孔，全巩膜炎致的葡萄膜炎，视网膜炎，新生性青光眼等，还有呼吸道肉芽肿侵入眶内等一系列病理损坏所致。

由于自身免疫导致的实质性组织损伤和广泛的小血管炎，可以导致肾小球的严重损害，故早期可检查尿中有红细胞，后期有肾功能异常。由于全身的抵抗力减低，再加上全身应用免疫抑制剂，肺部易继发其他感染，而被误认为肺炎或肺结核。鼻部的软骨破坏，可以形成鼻梁塌陷和马鞍鼻。

有报道认为，WG除双眼角巩膜缘溃疡，还合并两下肺不等斑片状密度增生阴影，双肘及膝部皮肤对称性结节。

1.眼部表现

部分WG患者有眼部异常表现，可分为邻近性和局灶性2类。邻近性病变包括严重的眼眶假瘤、脓肿、蜂窝织炎和鼻泪管阻塞，主要由邻近的长期肉芽肿性鼻窦炎蔓延引起。伴有眼球突出的眼眶炎症是WG最多见的眼部病变。局灶性病变和上呼吸道疾病并无关联，主要由局灶性血管炎引起，最常见的是结膜炎、角膜炎、巩膜炎和巩膜外层炎。WG性葡萄膜炎患者也可出现其他局灶性眼病，如缺血性视神经病变和视网膜动脉阻塞。尽管大多数完全性或限制性WG以上呼吸道异常表现多见，但眼部表现可能是首发症状，引起患者的注意而就医。在高度限制性WG患者，眼部或眼眶病变是惟一的临床表现，眼科医生可能是诊断该型WG的第1人。

（1）巩膜炎据报道巩膜炎患者WG的发生率为3.79%，反之，WG患者巩膜炎的发生率为7%～11%。巩膜炎类型可以是结节性、弥漫性或坏死性。坏死性前巩膜炎和边缘溃疡性角膜炎是WG最严重的眼部病变，可引起眼球穿孔、失明，甚至摘除眼球。与结节性多动脉炎性巩膜炎（PAN）的角膜溃疡很相似，溃疡向周围和中央逐渐进展，向中央浸蚀的溃疡面常形成角膜唇形突起边缘，外形很像Mooren溃疡。3种类型的WG均可以在初次检查发现有巩膜炎，巩膜炎通常和全身症状一起出现，也可是全身疾病恶化的首发表现。但坏死性前巩膜炎可在手术创伤后发生。

（2）巩膜外层炎WG患者发生巩膜外层炎的比率比巩膜炎小。巩膜外层炎可以是WG的首发症状。

2.非眼部表现

WG最常出现的临床表现为上、下呼吸道病变，但不可忘记该病可显现多种症状和体征，应该提醒注意。

在WG的上、下呼吸道异常中，肺部浸润和鼻窦炎是2个最常见的临床表现。WG其他比较常见的上下呼吸道异常表现有出血性鼻炎、鼻黏膜溃疡和咽鼓管阻塞导致的中耳炎。典型的下呼吸道症状是咳嗽、咯血、气促和少见的胸痛，还可以出现胸腔渗液和声门下腔狭窄。鼻中隔穿孔和鼻支持结构丧失可引致后期特征性的马鞍鼻形成。呼吸道病变常并发金黄色葡萄球菌等继发性感染。

肾脏病变常在呼吸道病灶之后发生，可以是轻度局灶性肾小球肾炎，也可以是伴有增生和新月形变化的暴发性、弥漫性、坏死性肾小球肾炎。肾脏受累的表现包括血尿、氮质血症、蛋白尿和足部水肿。一旦发生肾病，可迅速进展，预后一般较差。

其他全身表现包括关节痛和非畸形关节炎；丘疹、小囊泡、紫癜、溃疡和皮下结节等皮肤病变；周围神经系病变，包括多发性单神经炎和脑神经麻痹；心脏受累有急性心包炎和充血性心力衰竭。韦格纳肉芽肿性巩膜炎其他少见的表现有甲状腺炎、腮腺肿块、鼻翼和鼓膜肉芽肿和溃疡性乳房团块等。

1.实验室检查

非特异性实验室检查有正色素性贫血、白细胞计数和血小板增加、ESR增快、RF阳性、C-反应蛋白（CRP）和血清免疫球蛋白升高。间接免疫荧光法：抗中性粒细胞质抗体（ANCA）检查可见c-ANCA阳性，或p-ANCA阳性。ELASA法对靶抗原进行检测；PR3阳性或MPO阳性。

2.细菌培养和特殊染色

可以排除由抗酸杆菌、真菌等引起的肉芽肿性炎症，用于鉴别诊断。

3.病理学检查

坏死性肉芽肿伴或不伴血管炎。镜下见瘤细胞松散分布，核圆形或不规则，深染或染色质呈点彩状，胞质很少，病变中可伴凝固性坏死及炎细胞浸润，并可侵犯周围肌组织。

4.胸部X线片

出现典型的下呼吸道症状时，可以显示双侧肺多发性炎症结节性浸润，易于形成空洞以及浸润消散后的肺不张。

5.CT和MRI

CT表现为病变组织邻近脂肪间隙的浸润，骨质破坏，鼻腔进行性狭窄闭塞，并能发现肉芽肿组织。MRI对显示血管的炎症病变无优势，但可较好地显示鼻窦、鼻腔、眼眶肉芽肿以及黏膜炎症或溃疡。WG表现为鼻腔、鼻窦或眶内软组织影，T1低信号，T2明显强化。非脂肪抑制T1像可以很好地鉴别WG病变与正常组织。

符合1990年美国风湿病学会（ACR）提出的诊断标准：①鼻或口腔炎症：痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性分泌物；②X线胸片：示结节、固定浸润病灶或空洞；③镜下血尿：（RBC>5·HP-1）或出现红细胞管型；④病理性肉芽肿性炎性改变：动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润。符合2条标准或以上者诊断为WG。

根据临床和病理发现上、下呼吸道坏死性肉芽肿改变，肾小球肾炎及累及其他器官的血管炎时，可做出WG的诊断。

不论是否有眼外组织（鼻黏膜、窦组织、皮肤和肺）的血管炎和ANCA阳性，只要有坏死性肉芽肿的特征性病理表现和相应的全身临床表现就可诊断WG。若ANCA阴性，不论是否有结膜和（或）巩膜组织的微血管病变，特别当临床特征性表现不典型时，其病理表现与完全型WG的诊断具有相关性。

当出现相应眼病时，即使缺乏特征性眼病理组织学改变，如果ANCA阳性，可提示高度限制型WG。反之，如果出现特征性眼病理改变，而无相应全身的临床表现，ANCA阴性，则不支持WG诊断。

WG可产生严重的并发症，治疗如果不及时，将会危及生命。其治疗方案与治疗结节性多动脉炎性巩膜炎患者的方案一样。首选方法为糖皮质激素和细胞毒性免疫抑制剂的联合应用，目前WG的首选治疗方案是美国国立卫生所推荐的糖皮质激素和环磷酰胺的标准方案。尤其不能遗漏免疫抑制剂的应用，因为单用糖皮质激素可发生不可逆转的器官功能不良。

过去一直认为WG是一个致死性疾病，但用上述治疗方案后，90%可获缓解。临床上发现限制性WG伴巩膜炎患者，如果医生仅选用药物治疗，而未选用细胞毒性免疫抑制剂，患者可由限制性发病形式发展为全身性播散性发病形式，最后可死于WG的多种并发症。因此，对于WG性巩膜炎患者，仅使用药物治疗是绝对不够的。对于WG巩膜炎局部用1%CsA(环孢素A)眼水或眼膏，同时滴用糖皮质激素，为了防止组织的自溶和感染，配合应用3%半胱氨酸眼水和抗生素眼水递延，同时需全身应用糖皮质激素和免疫抑制剂。坏死性前巩膜炎有穿孔倾向或已穿孔时可行巩膜加固术。伴发边缘性溃疡性角膜炎可采用冷冻的眼组织移植，伴发前葡萄膜炎者应进行散瞳治疗。

WG全身治疗分为诱导缓解期和维持治疗期。诱导缓解期用泼尼松（甲泼尼龙），当病情控制后逐步减量；同时联合环磷酰胺；对诱导缓解反应不佳者联合使用TNF-α拮抗剂依那西普。维持治疗期联合使用糖皮质激素或甲氨蝶呤。

对无危及生命或器官的WG可联合使用毒性较小的甲氨蝶呤和糖皮质激素作为诱导缓解治疗，而若进展到器官受损或有生命危险需使用环磷酰胺。最大剂量标准治疗仍未缓解或再发重型患者应考虑其他免疫调节治疗，如TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗。

参照美国风湿病学会标准：①完全缓解（CR）：肾功能改善或稳定，无活动性受累；肾外体征稳定；无系统性炎症表现；血沉恢复正常或轻度升高（与本病无直接关联）。②部分缓解（PR）：肾功能和尿检指标稳定；肾外体征好转或趋向稳定，无进行性恶化。③未缓解（NR）：上述各指标有1项不符合即归入本类。

目前的研究显示男性、老年、肾脏受累、肌酐>500μmol/L,白细胞计数升高、贫血、血管炎损伤指数（VDI）都是预后不良的因素。未经治疗的WG病情可迅速恶化死亡，尤其有肾功能损害者。当患者发生肾病，平均生存5个月，1年病死率82%，2年病死率90%。经全身糖皮质激素和免疫抑制剂治疗可使93%的患者病情缓解。因此，对韦格纳肉芽肿性巩膜炎的早期诊断和早期治疗是极其重要的。治疗过程中一定要注意防治严重感染等并发症。