宫颈复发癌

(一)发病原因

除了治疗以外，影响复发的因素很多。将子宫根除术资料完整、Ⅰb～Ⅱa、追踪5年以上的病人702位列出十种因素做个别分析，并利用电脑计分法Mantel-Cox test，因个别因素的复发率给各个因素一个分数，计分愈多，危险性愈高。在手术前及后做一个预测，评估手术后复发率并考虑辅助治疗，以期减少复发率。这10个因素包括病人的年龄、FIGO分期、组织学分类、细胞分化、子宫侵犯、子宫旁侵犯、阴道侵犯、淋巴血管空隙栓塞(tumor emboli)、标本边缘的残留癌细胞(margin tumor)和淋巴侵犯。

有研究针对淋巴侵犯，做了深度的子宫根除手术后探讨。FIGOⅠb～Ⅱa的淋巴侵犯率是20.8%(288/1383)，而Ⅱb病人的淋巴侵犯率是41.6%(96/231)。有淋巴侵犯的复发率是63.8%(106/288)，没有淋巴侵犯的复发率是11.0%(120/1095)。从288位有淋巴侵犯的病人当中做淋巴侵犯数目计算，发现淋巴侵犯数目在≤2的复发率是26.6%(43/164)，而数目在≥3的复发率是50.8%(63/124)(P<0.0001)。66位做主动脉淋巴摘除者，没有侵犯的是83.3%(55/66)，有侵犯的是16.6%(11/66)。另外，手术时主动脉淋巴没有肿大的，手术后发现有显微侵犯(microscopic metastasis)者占4.6%(1/22)，有肿大的侵犯率是22.2%(8/36)。有主动脉淋巴侵犯的病人，骨盆腔淋巴都有一个以上的转移。

这个探讨说明了有淋巴侵犯尤其数目在3个以上的复发率最高，应该考虑辅助性治疗(adjuvant therapy)。主动脉淋巴尤其没有肿大的可能不考虑摘除，应该可以降低手术后的小肠阻塞和其他合并症。

(二)发病机制

除了手术切除范围影响复发率尤其是复发的位置之外，其实再大的手术也只能对局限在子宫甚至骨盆腔里的肿瘤做一个最大的切除。从子宫颈癌的扩散途径看，淋巴、血液以及直接蔓延都有可能，因此复发机会难免。有学者分析84位Ⅰb～Ⅱb病人手术前血液里癌细胞的存在，利用PCR(Feverse transeriptase-PCR)测定周边血液鳞状上皮子宫颈癌(SCC)的癌症指标cytokeratin 19，结果发现21.4%(18/84)呈阳性反应，与子宫颈良性疾病组的5.7%(2/35)和正常子宫颈组的0%(28)比较，有意义上的差别，显示子宫颈癌病人的癌细胞早就出现在周边血液里，经由血液扩散和转移是有可能存在的。可是呈阳性反应的病人，跟所有危险因子包括骨盆淋巴转移等合并分析却又无意义。也许说明了这些游离在血中的子宫颈癌细胞不是自身存活不久，便是不容易找到存活的机会。不过，这种发现从长远看，也许以后可以减少远端或者扑灭经由血路的转移。

随复发部位及病变程度不同出现相应的临床症状和体征，早期可无症状。临床表现是逐渐进展的。宫颈复发癌患者的主要症状和体征常表现为消瘦。

1.中心性复发 最常见的症状有阴道不规则出血和(或)白带增多。

2.宫旁(或盆壁)复发 早期可有下腹不适感，随病变发展可出现患侧下肢疼痛、水肿、骶髂部(或髋部)疼痛、腰痛、下腹痛、排尿排便困难，有时可发现下腹或盆腔包块。

(1)复发部位：以盆腔为主，占60%以上。

①宫颈癌术后复发：以阴道上段及原宫颈部位最常见，占1/4(Graham等，1962)，国内学者曾报道局部复发率为59.8%，远处转移占40.2%，其中以肺(16.9%)、锁骨上淋巴结(12.0%)及骨、肝多见。

②放疗后复发：多数报道盆腔内复发较盆外转移为多。Graham等(1962)报道43%发生在宫旁(包括盆壁，27%在宫颈、子宫或阴道上段，6%在阴道下2/3，16%在远处，8%不详)。中国医学科学院肿瘤医院作了一系列报道，在宫颈癌传统放疗后失败的病例中，盆腔内复发占70%，远处转移占30%，盆外器官转移中以肺转移多见，占2.4%，锁骨上淋巴结转移率为1.62%，骨转移占0.88%，国外报道分别为1.3%～8.9%(肺)、2.97%(锁骨上淋巴结转移)及5.0%(骨转移)。20世纪80年代后随放疗设备及技术的迅速发展，Manetta等(1992)认为中心性复发已降低，孙建衡(1993)报道腔内后装放疗后盆腔内复发降至41%，远处转移则占59%。张晓春等(1995)报道宫颈癌治疗后盆腔复发率仅19.7%，其中盆壁复发为53.3%，中心性复发占46.7%。

(2)复发时间：国内外多数报道60%以上发生在2年内。据中国医学科学院肿瘤医院统计，在宫颈癌放疗后复发的95例中，发生在第一年内占42.1%，2年内占60%，5年后占10.5%，10年后仍有6.3%。张晓春等(1995)报道60.8%发生在2年内，李孟达等(1992)报道宫颈癌术后复发，1年内占36.9%，2年内占61.9%，3年内占72.8%，5年内占93%以上。

3.远处复发转移 如肺转移时有咳嗽、胸痛和(或)背痛、咳痰、痰中带血或咯血等，骨转移时常有固定的局灶性疼痛，肝转移时常有肝区不适或疼痛、肝大等，锁骨上淋巴结肿大。

4.恶病质晚期患者可出现全身消耗综合征 诸如食欲减退，短期内体重急剧下降或消瘦，甚至呈恶病质状态等。

宫颈复发癌的诊断必须结合临床、盆腔检查及多种辅助检查，综合评估分析以及时发现早期诊断。

宫颈癌治疗结束一段时间后出现上述症状及体征应警惕复发的可能，最后确诊仍需根据病理组织学检查。中心性复发经临床、细胞学和组织学检查常可诊断，而宫旁及远处转移的诊断主要依靠病史、盆腔检查及辅助检查。一般认为放疗后盆腔内复发的早期诊断较为困难，其原因可能有：①复发的某些症状类似放疗后副反应;②宫旁(或盆壁)复发常缺乏明确的客观指标;③放疗后宫颈萎缩、宫旁纤维化等影响检查和取材;④放疗后脱落细胞的放射反应性改变常被误认为肿瘤未控或复发，故细胞学检查发现癌细胞时难以评估其实际的临床意义。

1.全身检查 注意全身器官有无可疑病灶、浅表淋巴结有无肿大，尤其是左锁骨上淋巴结及下肢水肿等体征。

2.盆腔检查 多数复发病灶是在治疗后随诊时发现的。手术后窥视阴道残端可见出血的癌灶或阴道黏膜下增厚僵硬的浸润灶(尤其是腺癌者)，或盆腔扪及包块可诊断术后复发，后者应与术后淋巴囊肿相鉴别。对放疗后复发的诊断，盆腔检查时需注意以下几点：

(1)放疗后已愈的宫颈或阴道、外阴又出现充血、糜烂或类似肉芽状病灶时不应忽视，须进一步检查。中国医学科学院肿瘤医院章文华等(1990)报道中心性复发的病例中85.7%有此类表现。

(2)放疗后宫颈萎缩或组织愈合后又出现宫颈增大、结节、不平甚至溃疡坏死，此时应高度怀疑复发，但需与放射性坏死鉴别，后者的宫颈质地均匀一致，经阴道冲洗局部消炎等处理后会渐趋好转。

1.肿瘤标记物 目前对晚期及复发宫颈癌监测有意义的肿瘤标记物是鳞状上皮癌抗原(SCC)，Pectasides等(1994)报告肿瘤出现复发或进展时92%的患者SCC上升。

2.阴道脱落细胞学检查 放射治疗后，阴道脱落细胞找癌细胞常难于估价。从放射生物学角度看，有活力的细胞是指具有持续增长能力的细胞。无活力的细胞是指丧失增生能力的细胞，但它仍具有代谢活性。放射治疗后癌细胞可持续数月酷似正常细胞，但从生物学上这些细胞无活力，因此放射治疗后阴道脱落细胞涂片仍可找到癌细胞而被误认为肿瘤继续扩散，同时肉眼观察由于受放射反应亦很难鉴别，这称为放射作用(radiation effect)。因此，复发癌的诊断必须依赖病理检查，切片至少要在治疗结束后3个月以后进行。

3.阴道镜检查 放射治疗后，阴道镜检查也可看到无活力的癌细胞，误认为是癌复发，必须注意。因此放射治疗后，因受放射反应的影响不易正确诊断。

4.宫颈活检及宫颈管刮术 取组织送病理检查是常用的一种明确诊断的方法。针刺活检是取得组织的一种行之有效的方法，可直接穿刺病灶，或在X线透视下或在B超引导下进行。

5.静脉肾盂造影、淋巴造影及X线断层摄片将有助于位于深部的复发灶的诊断。

1.放疗后子宫增大应与宫腔积液、积脓及其他宫体恶性肿瘤区别，分段取子宫内膜作病检以明确诊断，B超、CT或MRI等辅助检查亦可协助诊断。

2.宫旁增厚要注意是均匀的片状增厚或是结节性增厚，结合临床动态观察，以区别复发还是放射性纤维化。

晚期复发癌患者并发食欲减退、消瘦、恶病质、肾功能衰竭等全身消耗综合征的表现。

做好宫颈癌治疗后的随访工作，对复发癌做到早期发现、及时治疗并继续做好随访。

(一)治疗

1.宫颈复发癌的治疗原则

(1)宫颈复发癌的治疗极为困难，其原因主要有：

①术后或放疗后由于解剖变异、组织粘连、纤维化或已致的放射损伤等，不仅给再治疗增加难度，且易发生更严重的并发症。

②根治性放疗后复发(或未控)的再放疗，无论腔内还是体外照射，盆腔组织对放疗的耐受量明显降低，合理适中的放射剂量难以掌握，因此大多皆为姑息性治疗。

③评估既往所致的放射损伤、周围正常组织的耐受程度及预测放射敏感性等，目前尚无有效办法。

④手术瘢痕、放疗纤维化及机体免疫功能低下，影响瘤床的化疗药物浓度、机体对化疗的耐受程度及化疗效果。

复发癌的治疗有上述特殊性及复杂性，因此，高度个别对待及综合治疗是十分重要的，应根据复发部位和时间、肿瘤范围及程度、初治方法、首次放疗剂量及全身状况等因素选择不同的治疗方案。尽管如此，复发转移癌的治疗仍是临床面临的一大难题。

(2)综合国内外治疗经验原则为：

①凡术后盆腔复发者首选放射治疗，若有手术切除可能时可行剖腹探查。

②放疗后中心性复发者以手术治疗为主，不宜手术者可考虑是否再放疗。

③放疗后盆腔复发宜行以化疗为主、辅以姑息性放疗的综合治疗，然而再次放疗时须格外谨慎。

④远处转移多需综合治疗，可采取相应部位的放疗、手术或以化疗为主的综合治疗。Russel等(1987)提出复发癌治疗前强调对既往治疗史、现病史作详细询问，评估以前所致的损伤及了解肿瘤与周围器官的关系，因此需全面检查，除有关的辅助检查外，还应作钡灌肠、全消化道造影、膀胱镜、乙状结肠镜等，重视这些检查的结果，以考虑再治疗方案的可行性。

2.治疗方法 下面按不同的复发部位介绍其相应的治疗方法：

(1)广泛切除术后复发的治疗：以放射治疗为主，对较大的复发灶可采用化疗与放疗综合。

①术后阴道残端复发：一般采用体外照射与腔内放疗结合的治疗方法，但应有别于宫颈癌的常规放疗。体外全盆照射肿瘤量(DT)40～45Gy/5～6周，阴道腔内后装治疗总剂量20Gy/3～4周。

②阴道中下1/3复发：以腔内放疗为主，辅以体外照射。常选用阴道塞子容器进行分次腔内后装治疗，部分病例可采用组织间插植治疗，其剂量应根据复发肿瘤体积、肿瘤消退情况、周围正常组织的耐量等适当掌握，可参照阴道癌的治疗(孙建衡，1994)。若肿瘤接近外阴，有可能切除者可行手术切除或术后再辅以腔内放疗。

③术后盆腔复发：以体外放疗为主，或化疗与放疗结合。体外放疗常采用全盆照射方式，肿瘤量(DT)40～45Gy/5～6周，根据肿瘤缩小情况及放疗副反应等，可考虑缩野后局部增加剂量5～10Gy。

术后有淋巴转移的病人，和十大危险因素加起来，分数在13分以上的高危险群，如能接受辅助性治疗，也可能有效降低复发率。分析125位有淋巴转移的病人，追踪10年后，接受化疗(6次PVB)的96位复发率为34.4%(34/106)，远较没接受化疗的26位病人65.4%(17/26)的复发率低出甚多(P<0.01)。

与子宫广泛手术和骨盆腔淋巴摘除手术治疗的病人比较，都是早期子宫颈癌病人，复发率在10%～20%。因为复发癌的治疗不易，愈后很差，病死率高达85%。复发的病人也只有13%能活过5年以上。其中影响最大的莫过于复发的部位。手术后密切追踪复查也是很重要的一环。愈早发现，愈是中央复发癌，再治疗后痊愈的几率愈高。

手术后已有复发癌的病人，由于大多数子宫颈癌复发癌还是以局限性居多，因此能够手术再次切除的仍以手术为佳。切除后再看病理组织学检查结果，再考虑放疗、化疗或者同时合并放疗和化疗治疗。不能再次切除的复发癌，应该直接考虑放疗、化疗或合并两者的治疗。

(2)放疗后复发的治疗：

①中心性复发：原则上宜手术者尽可能行手术切除，但在放疗区域内手术，难度较大，并发症较多，故须严格选择病人。中央复发癌有时只局限在阴道顶端，就是手术的阴道缝合处，不是抹片后有所发现，还以为是手术后正常的肉芽组织。所有的HSIL和零期癌都可以行电灼和部分阴道切除。前者以电灼为主，后者以部分阴道切除为主，但是边缘要够，都有很好的结果。表浅的侵犯癌，做一个较广泛的部分阴道切除未尝不可。分析有手术后定期追踪的病人，这类病人最多，多半可以做小而合并症也极小的手术。由于这部分病人的病灶多半靠近膀胱和直肠，因此膀胱和直肠黏膜也许会暴露出来，应该将它上面的阴道两侧黏膜缝合起来，同时在手术后放10天导尿管，并给病人服用一些软便药。如果标本检查有肌肉层侵犯、边缘都好的话，效果多半很好;如果边缘不好、有癌细胞的话，还可以观察一两个月。有进展就是恶化，可考虑手术、放疗或化疗。

台北荣总医院子宫颈癌(1983～1999)的复发病人323位，综合分析12%可接受手术治疗。其中50%做骨盆腔脏器摘除术，约40%做局部切除，经由阴道做部分阴道切除居多，经由腹部做局部切除较少。不到10%经由阴道做激光或电灼以及冷冻等治疗。两年内病死率是38.1%，其中最坏的是经由腹部做局部切除和骨盆腔脏器摘除术，最好的是经由阴道做局部治疗。

王浩、陈惠桢等(1990)认为凡无手术禁忌证的中心性复发皆适于手术治疗。实际上相当一部分病例不宜手术，如：①中心性复发伴临床难以判断的宫旁复发;②术中探查发现盆腔外转移或固定于盆壁的肿块;③肥胖、老年患者或合并全身性疾患;④单侧下肢水肿、坐骨神经痛和输尿管梗阻，提示不能手术。王桂香等(1992)报道的83例中心性复发采用手术治疗仅22例，占26.5%。采取手术治疗除严格掌握手术适应证外，还需恰如其分地选择术式、充分的术前评估和准备、精心的术后护理等。

晚期中央复发癌，向前侵犯膀胱多于向后侵犯直肠。这类病人由于病灶仍局限在骨盆腔中央，并没有远端或淋巴转移，可以考虑将复发病灶邻近器官如膀胱或直肠切除，并做相关的大便或小便出口，称为骨盆腔脏器廓清术(pelvic exenteration)。117位骨盆腔摘除手术中，以切除膀胱为主的前骨盆腔脏器摘除术(anterior exenteration)最多，占52.9%(62/117)，依次是膀胱和直肠一起摘除的全脏器摘除(total exenteration)38.5%(45/117)和切除直肠的后脏器摘除(posterior exenteration)8.6%(10/117)。手术的死亡率是4.3%(5/117)，2年存活率是28.2%(33/117)，不因子宫颈癌而死亡的虽有4人，5年存活率仍有21.5%(23/107)。

从最近5年看，已经没有手术的死亡率，合并症如漏尿等也没有。此外，许多全脏器摘除几乎都可以前骨盆腔脏器摘除所取代，主要以侵犯膀胱居多，侵犯直肠的也有，很少而且也比较表浅，直肠表面可以剥离，最多就是部分直肠切除并再做吻合。在膀胱方面，可只做部分膀胱切除以及输尿管再植，也就是部分骨盆腔脏器摘除(partial exenteration)，以取代前骨盆腔脏器摘除。此外，在周边复发癌中，有些病人也可以剥离，干净地切除。事实上，少数病人有单侧肾盂水肿，还只是骨盆腔粘连引起而已。因此，不要轻易地放弃病人。手术前的正电子发射断层(FDG-PET)检查，可以帮助澄清一些错误的看法。因为只有代谢活力的癌细胞对核素糖类FDG才有极大的兴趣，已经纤维化的组织细胞会降低对FIX3的吸收。

关于术式国内外报道不一，可从全子宫附件切除术至盆腔廓清术。

A.盆腔廓清术(pelvic exenteration)：自Brunschwig(1948)首先用于宫颈复发癌的治疗以来，40多年的经验累积和相关学科的发展，至今已成为少数晚期及放疗后中心性复发(或未控)宫颈癌的一种可行的拯救性治疗方法，手术存活率和生存质量不断提高，病死率逐渐下降。刘炽明(1994)、张惜阴(1993)综合国外文献资料，5年生存率由20世纪50～60年代的22%～34.6%至70～80年代的32.3%～62.0%，手术死亡率由33.8%下降至3.0%。然而严重的手术并发症等问题限制了此类复杂手术的应用，因此国内外学者皆对此很慎重。近年Coleman等(1994)提示，在有些病例中可采用广泛性子宫切除术代替盆腔廓清术。

B.广泛性子宫切除术：20世纪80年代后有几位作者认为广泛性子宫切除(包括盆腔淋巴结清扫术或部分盆腔和腹主动脉旁淋巴结取样)适用于放疗后未控及限于宫颈、病灶小且静脉肾盂造影(IVP)正常的中心性复发者，结果提示可免行盆腔脏器切除而受益，但尿瘘的发生率仍很可观。Rubin等(1987)、Coleman等(1994)报道5年生存率为62%和72%，直肠或膀胱阴道瘘发生率47.6%和28%，手术死亡率9.5%(Rubin等，1987)，术后并发症率为42%(Coleman等，1994)。

C.次广泛子宫切除或全子宫附件切除术：王桂香(1992)报道22例中心性复发手术治疗的5年生存率为64.8%，认为行一般的全子宫附件切除即可。

对不宜手术的中心性复发是否予以再放疗，需根据复发时间、初次放疗的具体情况等决定再放疗的方式、剂量及分割，再次放疗的并发症会明显增加，应高度重视。王桂香等(1992)报告61例中心性复发接受再放疗，5年生存率仅26.6%，放疗后并发症率为23%。

②放疗后盆腔复发：多数对再次放疗持否定态度，20世纪80年代后虽有作者报道再放疗后的局部控制率达62%～64%，但并发症仍达15%～50%(Puthanala，1982)。Russell(1987)也认为对严格选择的病例再放疗仍可收效。目前多采用盆腔内动脉灌注化疗药物和(或)姑息性放疗。

③远处复发的治疗：宫颈癌根治性治疗后出现远处复发，常有全身广泛扩散或合并盆腔内复发，故宜予以化疗为主的综合治疗。少数病例如肺、肝的单发转移灶可行手术切除，术后也需配合区域性化疗。锁骨上淋巴结转移及骨转移一般采用局部放疗和辅以化疗。

近年对晚期及复发宫颈癌的化疗报道较多，异环磷酰胺(IFO)被认为是宫颈复发癌最有效的单药，总有效率为33%，含顺铂的联合化疗有效率可达43%～78%，完全反应率为15%～29%，异环磷酰胺(IFO)+顺铂(DDP)+博莱霉素(BLM)治疗复发晚期转移癌的有效率为38%～69%。复发癌的姑息性全身化疗效果仍不理想(Kruamr等，1991)。Lorvidnava (1991)均认为动脉内化疗可改善反应率;Kigawa等(1992)报告用顺铂(DDP)50mg/m2+博莱霉素(BLM)30mg/m2髂内动脉灌注治疗21例宫颈复发癌，总有效率达71.4%;Verma等(1994)对限于盆腔的12例复发性鳞癌单用卡铂(CBP)300～400mg/m2动脉化疗，无1例有效;章文华等报道(1995)用介入疗法，AP方案(E-ADM表柔比星+DDP顺铂)治疗13例复发癌(部分合并姑息放疗)，近期有效率23.15，平均生存10个月，可见联合化疗优于单药。

综上所述，宫颈复发癌的治疗包括近年开展的免疫治疗均有待深入研究。

(二)愈后

宫颈复发癌的愈后差，Manetta等(1992)报道1年存活率为10%～15%，5年存活率<5%。综合国内外文献资料，影响复发癌愈后的主要因素有：复发部位、病灶大小、复发间隔时间、初治方法及再治疗方案等。

1.复发部位及病灶大小 二者均明显影响愈后，中心性复发较宫旁及盆腔外复发愈后好，有远处转移者愈后更差，如骨转移、锁骨上淋巴结转移者平均生存均不到10个月，俞高志等(1994)报告130例骨转移中仅1例生存5年以上。Coleman等(1994)报道局限于宫颈、小于2cm的复发病灶、静脉肾盂造影(IVP)正常者与病灶大于2cm者比较，采用根治性子宫切除术后其5年生存率有显著差异，分别为90%和64%，10年生存率为80%和48%，中位生存148个月和87个月。

骨转移发生最早的时间为首次诊断后8 个月，最长间距为13年。69%的患者在第一次治疗后30 个月内做出诊断，96%患者18 个月内死亡。

关于复发癌及持续复发的部位，在根治手术后，1/4复发癌发生在阴道上段或术前宫颈部位。放射治疗后27%发生在宫颈、子宫或阴道上段，6%在阴道2/3，43%在宫旁结缔组织包括骨盆壁，16%远处转移，8%不详。

患者放射治疗以后可以出现输尿管梗阻现象，而在治疗前其功能是正常的。输尿管梗阻可能是由于放射后纤维化引起，但95%的梗阻是由于病情进展而引起。如果中心性病灶不明显，患者治疗后出现找不到其他原因能引起的输尿管梗阻，应进行剖腹探查，并做选择性的活检以明确复发癌的诊断。如无复发癌存在而有输尿管梗阻即应考虑做排尿改道。

2.复发时间 复发间隔时间长，组织对再放疗的耐受相对增加，并由于血管修复和侧支再建，达到局部病灶的化疗药物浓度增加，因此有利于改善复发再治疗的效果，张晓春等(1995)报道2年后复发的愈后明显好于2年内复发者，中位生存分别为18个月和10个月。

3.初始方法 有放疗史者愈后差，Verma等(1994)报道盆腔放疗区域内复发灶对化疗的反应率仅15%～20%，盆腔外转移的化疗反应率为50%。张晓春等(1995)报道术后复发的愈后明显好于手术加放疗及单纯放疗后复发，中位生存分别为24个月、12个月和10个月。Long等(1995)应用联合化疗治疗晚期复发癌，结果提示有无放疗史的反应率明显不同(61%∶83%)，50%死于1年内，85%死于3年内。

4.再治疗方法 与愈后密切相关，经手术治疗的复发癌5年生存率高于其他手段治疗后的病例。刘炽明(1994)综合文献报道盆腔廓清术后的5年存活率为22%～58%。张晓春等(1995)总结术后复发经放射治疗后中位生存24个月，而放疗后复发经再放疗和(或)化疗者愈后差，中位生存仅10～12个月。