新型隐球菌性脑膜炎

机体免疫力下降（30%）：

隐球菌是土壤真菌，并寄生于鸟类，特别是鸽子。隐球菌为条件致病菌，从呼吸道侵入人体，引起肺部轻度炎症，当机体免疫力下降，如全身慢性消耗性疾病，严重创伤，长期大剂量使用抗生素，皮质激素或免疫抑制剂时，经血行播散进入颅内，对中枢神经系统具有亲嗜性。

病毒感染（45%）：

隐球菌的中枢神经系统感染，以脑膜炎性病变为主，脑膜广泛增厚，脑组织水肿，脑回变平。沿脑沟或脑池可见小肉芽肿、小囊肿或小脓肿。有时在脑的深部组织也可见较大的肉芽肿或囊肿。镜检下，脑膜有淋巴细胞和单核细胞浸润。肉芽肿由成纤维细胞、巨嗜细胞和坏死组织组成。囊肿内含有大旦的胶状物质。在这些病变组织内均可找到隐球菌。

1.发病机制：国内陈裕充2000年报告，多糖荚膜是构成荚膜毒性的最主要成分，它主要通过介导对吞噬细胞的抑制，减少诱发特异性T淋巴细胞反应，研究发现荚膜厚度与其抗吞噬能力呈正相关，且主要与荚膜多糖的高分子量片断有关，此外，多糖荚膜还通过激活补体，抑制吞噬细胞释放细胞因子IL-6和 IL-1β等，抑制机体免疫反应，使菌体逃避宿主防御系统的清除而致病。

黑素是隐球菌另一重要致病因子，它的产生与细胞壁的膜结合酚氧化酶有关，大脑中丰富的儿茶酚胺可作为其重要的作用底物，推测可能是隐球菌对中枢神经系统有高度亲和力的原因之一，黑素的毒性作用主要是抗自由基，国外研究发现，一个隐球菌细胞产生的黑素，足以清除大量由激活的巨嗜细胞产生的细胞氧化剂，在体内，它通过清除超氧化物和其他氧化物，保护酵母细胞免受宿主细胞产生的氧化物的破坏，此外，黑素还有抵抗紫外线的抗真菌效应，降低二性霉素 B 的敏感性等作用，可能是导致隐球菌在体内持续蔓延，难以治愈的原因之一。

长期大量应用广谱抗生素，免疫抑制药，抗癌药物，接受器官移植术及白血病，AIDS，淋巴肉瘤，系统性红斑狼疮，结核病，糖尿病等患者成为该病主要易感人群，当机体免疫功能低下时，隐球菌在脑内繁殖并产生大量抵抗宿主防御反应的毒性因子，引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎。

2.病理改变：大体显示脑膜血管充血，脑回增宽，脑沟变浅，软脑膜混浊不清，尤以脑底部为重，桥池，视交叉池，小脑延髓池，外侧沟，脑底部及扩张的蛛网膜下隙内，可见黄色黏稠冻胶样的渗出物，脑沟，脑池或脑主质内可见小颗粒状结节或囊状物，内有胶样渗出物。

镜下胶样黏液中可见大量隐球菌，部分被多核巨细胞吞噬，脑主质，脑膜及蛛网膜下隙内有大量以淋巴细胞，单核细胞，多核巨细胞为主的炎性细胞浸润，发病缓慢者可见由大量成纤维细胞和毛细血管组成的肉芽肿及小脓肿，国内郑建仲等1999年报道一组隐球菌性脑膜炎尸检病例，发现小动脉周围有炎性细胞浸润，并有脑主质内出血及多处软化坏死灶。

1.多呈亚急性或慢性起病，少数急性起病。各年龄段均可发病，20～40岁青壮年最常见。　　

2.首发症状常为间歇性头痛、恶心及呕吐，伴低热、周身不适、精神不振等非特异性症状。随病情发展，头痛渐加重转为持续性、精神异常、躁动不安，严重者出现不同程度意识障碍。　　

3.约半数以上伴脑神经受损，以视神经最常见，其次为第Ⅷ、Ⅲ、Ⅶ、VI脑神经。部分出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。　　

4.脑膜刺激征为早期最常见的阳性体征，晚期可出现眼底水肿、锥体束征等。

1.脑脊液

压力增高，外观微混或淡黄色，蛋白含量轻～中度升高。细胞数增多，多在100×106/L左右，以淋巴细胞为主。氯化物及葡萄糖多降低。脑脊液涂片墨汁染色可直接发现隐球菌，菌体呈圆形，无核，荚膜染色较淡，为双层反光圈，菌体大小不一，可见颗粒状物质，出芽菌体呈葫芦状或哑铃状。　　

早期脑脊液检查，不论常规、生化、细胞学均有95%以上异常。主要表现为炎症性变化，虽然与结核性脑膜炎有相似的变化，但99%可从首次腰穿脑脊液中查出隐球菌，或新型隐球菌反向乳胶凝集试验呈阳性、强阳性反应。因此，脑脊液检查是隐脑确诊的重要依据。　　

2.免疫学检查

乳胶凝集(LA)试验可检测感染早期血清或脑脊液中隐球菌多糖荚膜抗原成分，此方法较墨汁染色具有更高的特异性和敏感性，脑脊液检测阳性率可高达99%。若抗原阳性滴度>1：8，即可确诊为活动期隐球菌脑膜炎，且其滴度与感染程度多呈正比。　　

3.影像学检查

颅脑CT缺乏特异性，40%～50%显示正常，其阳性率与病程的不同阶段有关，病程越长，阳性率越高。可见脑室扩大、脑积水、脑膜强化及脑实质内不规则大片状、斑片状或粟粒状低密度影，少数显示小梗死灶或出血灶。颅脑MRI可显示脑实质内T1呈低信号、T2高信号的圆形或类圆形肿块、血管周围间隙扩大，部分呈多发粟粒状结节样改变。

有长期大量应用抗生素、免疫抑制药及免疫低下性疾病如AIDS、淋巴瘤、白血病、器官移植等病史，亚急性或慢性进展的头痛、喷射性呕吐、脑神经受损及脑膜刺激征，脑脊液蛋白定量增高、氯化物及葡萄糖降低者，应考虑本病。　　

临床确诊需在脑脊液中找到新型隐球菌，由于其检出率受病灶部位、病程发展阶段等影响，故对可疑或久治不愈反复发作的脑膜炎，应反复作脑脊液墨汁染色、培养或动物接种以寻找病原。通常墨汁染色阳性率较低，故需尽早应用脑脊液乳胶凝集(LA)或抗原酶联免疫测定法检测隐球菌抗原，以提高早期诊断率。

本病临床表现、脑脊液常规影像学特点等与结核性脑膜炎极为相似，两者鉴别需依靠病原学证据。另外，还应与病毒性脑炎、脑脓肿、颅内肿瘤、脑猪囊尾蚴病(囊虫病)等相鉴别。其他脑部真菌病还有曲菌病和毛真菌病也应注意鉴别。

1.两性霉素B(二性霉素B)

它能选择性地与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，增加细胞膜的通透性，使菌体内物质外渗导致真菌死亡。

2.氟康唑

通过抑制细胞色素P依赖酶，抑制细胞膜麦角甾醇的生物合成而发挥杀菌作用。该药易通过血-脑脊液障，脑脊液中浓度可达血浆中80%左右，是艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者的首选药。可口服或静脉滴注，副作用较轻，主要为恶心呕吐及肝脏损伤。

3.5氟胞嘧啶

通过阻断核酸合成，抑制真菌生长。该药易透过血-脑脊液屏障，但单独应用易产生耐药性，与两性霉素B(AMB)并用有协同作用，能减少两性霉素B(AMB)用量从而降低其毒性作用。

本病一经确诊，需立即抗真菌治疗。用药途径及疗程应个体化，一般总疗程为2.5～11个月。停药指征为：临床症状及体征基本消失，CSF、常规检查正常，CSF直接镜检和培养阴性3～4周(每周1次)，两性霉素B(AMB)总量达1.5～3g。另外对颅内压增高者应用甘露醇及呋塞米(速尿)等脱水剂；颅内脓肿或肉芽肿可考虑手术切除；严重脑积水可行脑脊液分流术并加强全身营养支持疗法。

1、颅内压升高的观察与护理颅内高压是本病最严重的症状之一。患者可因颅内压升高致脑疝而危及生命，因此颅内高压的观察与护理显得十分重要。

2、术后嘱患者去枕平卧4 h～6 h，告知卧床期间不可抬高头部，以防发生头痛、腰痛、脑疝等并发症。