华法林

中文名称：华法林

中文别名：华法令；法华林；杀鼠灵；灭鼠灵；4-羟基-3-(3-氧代-1-苯基丁基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮

英文名称：Warfarin

英文别名：warfarin;3,7-dihydro-1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-dione;Unifyl;accurb;austyn;

4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2H-1-benzopyran-2-one;Elixex;Nuelin;X 115;zoocoumarin;duraphy;

4-hydroxy-3-[(1RS)-3-oxo-1-phenylbutyl]coumarin;Slo-PhyllinTM;(RS)-3-(α-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin;

unidur;1,3-dimethylxanthine;rac-4-hydroxy-3-[(1R)-3-oxo-1-phenylbutyl]-2H-1-benzopyran-2-one;

2H-1-Benzopyran-2-one, 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-;asmax

CAS号：81-81-2

分子式：C19H16O4

精确质量：308.10500

PSA：67.51000

LogP：3.60960

结构式：

物化性质

外观与性状：白色至灰白色结晶粉末

密度：1.307 g/cm3

熔点：162-164°C(lit.)

沸点：356°C

闪点：188.8ºC

储存条件：库房通风低温干燥，与食品原料分开储运

安全信息

包装等级：I

危险类别：6.1(a)

危险品运输编码：UN 2811 6.1/PG 1

WGK Germany：3

危险类别码：R61; R48/25; R52/53

安全说明：S53-S45-S61-S52

RTECS号：GN4550000

危险品标志：T

本药为间接作用的香豆素类口服抗凝药，通过抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、

Ⅹ，从而发挥抗凝作用。在肝脏线粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血活性。本药的作用是抑制羧基化酶，对已经合成的上述因子并无直接对抗作用，必须等待这些因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝效应，所以本药起效缓慢，仅在体内有效，停药后药效持续时间较长（直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后，抗凝作用才消失）。此外，本药尚能诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白S和蛋白C合成减少，而“假凝血因子”亦即“维生素K拮抗药诱导蛋白质”增多，达到抗凝效应。本药的药动学参数较稳定，优于其它口服抗凝药（如茴茚二酮、苯丙羟香豆素和双香豆素等）。只有当患者对本药不耐受时，才选用其它口服抗凝药。在非风湿性心房颤动患者预防脑卒中时，本药疗效明显优于阿司匹林。在治疗或预防妊娠患者血栓或栓塞形成时，皮下或静脉注射肝素疗效则优于本药（因肝素分子量大，不易透过胎盘影响胎儿）。

华法林是一种消旋混合物，由两种具有光学活性的同分异构体R型和S型等比例构成，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度，健康志愿者口服给药后在体内90分钟即可达到最大血药浓度。消旋华法林的半衰期是36～42小时，通过结合血浆蛋白（主要是白蛋白）在体内循环。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物具有微弱的抗凝作用。主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量华法林以原形式从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。华法林可通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体值，但人乳汁中未发现有华法林存在。

华法林的剂量反应（国际标准化比值）关系变异很大，受许多因素影响，因此需要严密监测。华法林的量效关系受遗传因素及环境因素的影响，包括细胞色素P450基因位点的突变，肝酶对华法林S型异构体氧化代谢的活力。与野生型酶CYP2C9相比，肝酶的基因多态性已经被认为与小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生率相关。

华法林是双香豆素衍生物，化学结构为3-（a-苯基丙酮）-4-羟基香豆素。在试管内无抗凝血作用，即不参与体外抗凝血，主要在肝脏微粒体内抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，但作用发生缓慢，最大效应在3-5d内产生。维生素K能促使维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸，羧基化能够促进维生素K依赖性凝血因子结合到磷脂表面，因此可以加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。

华法林的抗凝效应能被小剂量维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大剂量维生素K1（通常大于5mg）可以抵抗华法林的作用达一周以上，因为聚集在肝脏的维生素K1可以通过旁路而被维生素K环氧化物还原酶所还原。

华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于机体纤溶系统清除已经形成的血栓。华法林没有溶栓（化栓）的作用，使用华法林后血栓减小甚至消失是华法林在抑制新的血栓形成的同时，机体清除血栓的机制（纤溶）作用的结果。

适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。仅口服有效，奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。

1.防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术，风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。

2.心肌梗塞的辅助用药。

口服第一日0.5-20mg，次日起用维持量，每日2.5-7.5mg。

成人常用量：一日10mg，连服3日。最初1-2日的凝血酶原活性，主要反映短寿命凝血因子Ⅶ的消失程度，这时的抗凝作用不稳定。约3日后，因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ均耗尽，才能充分显示抗凝效应。凝血酶原时间也更确切反映维生素K依赖性凝血因子的减少程度，可据此以确定维持量。

小儿常用量：应按个体所需。

孕妇及哺乳期妇女用药：

1.易通过胎盘并致畸胎。妊娠期使用本品可致“胎儿华法林综合征”，发生率可达5～30%。表现为骨骺分离、鼻发育不全、视神经萎缩、智力迟纯，心、肝、脾、胃肠道、头部等畸形。妊娠后期应用可致出血和死胎，故妊娠早期3个月及妊娠后期3个月禁用本品。遗传性易栓症孕妇应用本品治疗时可给予小剂量肝素并接受严密的实验监控。

2.少量华法林可由乳汁分泌，哺乳期妇女每日服5～10mg，血药浓度一般为0.48-1.8μg/ml，乳汁及婴儿血浆中药物浓度极低，对婴儿影响较小。

（1）本品易通过胎盘并致畸胎及中枢神经系统异常。 流产或死胎率均高达 16-17%。妊娠后期3个月应用可引起母体及胎儿出血及死胎。因此妊娠期禁用本品。抗凝治疗可给予小剂量肝素。

（2）老年人用量适当减少。

（3）禁忌症原则上与双香豆乙酯同，特别对肝、肾功能不全，严重高血压伴有出血倾向患者。

有出血倾向、血友病、血小板减少性紫癜、严重肝肾疾患、活动性消化性溃疡、脑、脊髓及眼科手术患者禁用。恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等慎用。

严格掌握适应证。在无凝血酶原测定的条件时，切不可滥用本品。不同患者对本品的反应不一，用量务必个体化。依据凝血酶原时间而调整用量。一般维持正常对照值的1.5-2.5倍。由于本品系间接作用抗凝药，半衰期长，给药5-7日后疗效才可稳定，维持量的足够与否务必观察5-7日后方能作定论。当凝血酶原时间已显著延长至正常2.5倍以上，或发生少量出血倾向时，应即减量或停用。出血严重者可静脉推注维生素K1 2.5-20mg，用量以能控制出血为指标，必要时可给冷冻血浆沉淀物、全血、血浆或凝血酶原复合物。

本品的个体差异明显，过量易致出血，治疗期间宜严密观察口腔粘膜、鼻腔、皮下出血，减少不必要的手术操作，避免过度劳累和易致损伤的活动。疗程中应随访检查凝血酶原时间、大便潜血及尿隐血等。在长期应用最低维持量期间，如需进行手术，可先静注维生素K1 50mg，但进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药。胃肠手术后，应检查大便潜血。

与口服抗凝药一致，过量易致出血。早期可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈、月经过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也见于硬膜下和颅内。任何穿刺均可引起血肿，严重时局部压迫症状明显，不常见的不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应和皮肤坏死。大量口服甚至有双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽等报道；一次量过大时尤其危险。

可引起出血、血尿、瘀斑、便血等。可引起肝肾损害，停药后症状消失。主要不良反应是出血，最常见为鼻衄、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。 用药期间应定时测定凝血酶原时间，应保持在25-30秒，凝血酶原活性至少应为正常值的25%～40%。不能用凝血时间或出血时间代替上述二 指标。无测定凝血酶原时间或凝血酶原活性的条件时，切勿随便使用本品，以防过量引起低凝血酶原血症，导致出血。凝血酶原时间超过正常的2.5倍（正常值为12秒）、凝血酶原活性降至正常值的15%以下或出现出血时，应立即停药。严重时可用维生素K，口服（4-20mg）或缓慢静注（10-20mg），用药后6小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。必要时也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物。

（1）与本品合用能增强抗凝作用的药物有：①与血浆蛋白的亲和力比本品强，竞争结果游离的双香豆乙酯增多，如阿司匹林、保泰松、羟基保泰松、甲芬那酸、水合氯醛、氯贝丁酯（安妥明）、磺胺类药、丙磺舒等；②抑制肝微粒体酶，使本品代谢降低而增效，如氯霉素、别嘌醇、单胺氧化酶抑制药、甲硝唑（灭滴灵）、西咪替丁等；③ 减少维生素K的吸收和影响凝血酶原合成的药物，如各种广谱抗生素、长期服用液状石蜡或考来烯胺（消胆胺）等；④能促使本品与受体结合的药物，如奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍；⑤干扰血小板功能，促使抗凝作用更明显的药物，如大剂量阿司匹林、水杨酸类、前列腺素合成酶抑制药、氯丙嗪、苯海拉明等；⑥此外能增强抗凝作用的药物还有丙硫氧嘧啶、二氮嗪（diazoxide）、丙吡胺（disopyramide）、口服降糖药、磺吡酮（抗痛风药）等，机制尚不明确；⑦肾上腺皮质激素和苯妥英钠既可增加，也可减弱抗凝的作用，有导致胃肠道出血的危险，一般不合用；⑧不能与链激酶、尿激酶合用，否则易导致重危出血。

（2）与本品合用能减弱抗凝作用的药物：①抑制口服抗凝药的吸收，包括制酸药、轻泻药、灰黄霉素、利福平、格鲁米特（导眠能）、甲丙氨酯（安宁）等；②维生素K、口服避孕药和雌激素等，竞争有关酶蛋白，促进因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。

服用过量易引起出血。禁忌症同肝素。孕妇禁用。

华法林可以透过胎盘屏障，引起胎儿的骨骼发育迟缓。

如有下列情形应先停药并立即至医院诊治

1.刷牙时或割伤后流血不止

2.无故瘀伤且范围扩大

3.咳血，吐血，血尿，血便或黑便

4.严重头痛，胃痛

5.女性生理期期间，月经量过多

6.女性若有怀孕计划，要先告知医师

7.手术后3天内、妊娠后期、哺乳期、有出血倾向患者（如血友病、血小板减少性紫癜）严重肝肾疾病，活动性消化性溃疡，脑、脊髓及眼科手术患者禁用。

8.以下情况须慎用：恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等。

9.在长期应用最低维持量期间，如需进行手术，可先静注维生素K1150mg，但进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药。胃肠手术后，应检查大便潜血。

本品优点是口服有效，作用时间长。缺点是显效慢，作用过于持久，不易控制。对需快速抗凝者则应先用肝素发挥治疗做用后，再用华法林维持疗效。华法林于抗血小板药合用，可减少外科大手术、风湿性心脏病、人工瓣膜置换术的静脉血栓放发生率。用药期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在25-30秒较好。损伤释放的组织因子（因子III）与因子VII结合成复合物激活因子X，活化的因子X（因子Xa）激活凝血酶原（因子II）变成凝血酶（因子IIa），同时因子III/VIIa复合物还激活因子IX，对凝血瀑布反应起放大作用。

华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（凝血酶原时间，PT）来调整剂量。PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝固的时间，PT越长，凝血因子受抑制的程度越明显。

临床上使用的凝血活酶试剂有不同的来源，每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较和进行标准化，不便于临床诊断和用药监测。临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值（INR）来调整华法林的用药剂量。INR=PTRISI，其中ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性（敏感性）；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值。虽然同一份血浆使用不同试剂测得的PT不同，但如采用INR结果都是一样的。原则上ISI越接近1越好。