奥拉西坦

基本信息

中文名称：奥拉西坦

中文别名：4-羟基-2-氧代吡咯烷-N-乙酰胺;2-(4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷基)乙酰胺;

英文名称：Oxiracetam

英文别名：4-Hydroxy-2-oxopyrrolidine-N-acetamide

CAS号：62613-82-5

分子式：C6H10N2O3

结构式：

分子量：158.15500

精确质量：158.06900

PSA：83.63000

物化性质

密度：1.416

熔点：165-168ºC

沸点：494.6ºC at 760 mmHg

闪点：252.9ºC

折射率：1.57

安全信息

海关编码：2933790090

危险类别码：R36/38

安全说明：S26-S36

危险品标志：Xi

方法1

4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷基)胺反应，对羟基进行保护，然后内酰胺化生成内酰胺，以2-溴乙酸乙酯对氨基进行烷基化，生成2-氧代-4-三甲硅氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯，水解脱去羟基上的保护基，再氨解得到奥拉西坦。

方法2

1）2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备

在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。

在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。 mp175~179℃。

2）2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备

在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。

3）2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备

在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。

4）奥拉西坦(1)的合成

在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得奥拉西坦(l)，mp161~163℃。

奥拉西坦用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。

主要活性成分

含双氟芬酸钠（C14H10CI2NN3O2）应为标示量的90.0～110.0%。

性状

白色或类白色片。

鉴别

（1）取含量测定项下的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录ⅣA）测定，在276nm的波长处有最大吸收。

（2）取本品的细粉适量（约相当于双氯芬酸钠0.5g），加乙醇20ml，振摇使双氨芬酸钠溶解，滤过，滤液置水浴上蒸干，取残渣约50mg，加碳酸钠0.2g，混匀，加热至炭化，放冷，加水5ml，煮沸，滤过，滤液显氯化物的鉴别反应（中国药典1995年版二部附录Ⅷ A）。

（3）取（2）项下的残渣灼烧后，显钠盐的鉴别反应（中国药典1995年版二部附录Ⅲ）。

检查

释放度取本品，照释放度测定法（中国药典1995年版二部附录（ⅩD第一法），采用溶出度测定法（中国药典1995年版二部附录ⅩC）第一法的装置，以磷酸盐缓冲液（PH6.8）900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，但在2、6与12小时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充上述溶剂10ml；分别精密量取滤液5ml，置25ml量瓶中，各加上述溶剂稀释至刻度，摇匀；照分光光度法（中国药典1995年版二部附录ⅣA），在276nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经105℃干燥至恒重的双氟芬酸钠对照品适量加上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含20ug的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。

本品每片在2、6和12小时的释放量应分别为标示量的20～40%、40～60%和55%以上。均应符合规定。如6片中仅有1～2片超出上述规定限度，且其平均择药量均符合规定时，应另取6片复试；初复试的12片中仅有1～2片超出规定限度，且其平均释药量均符合规定时，亦可判为符合规定。

其他 应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典1995年版二部附录ⅠA）。

含量测定

取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于双氯芬酸钠50mg），置100ml量瓶中，加0.002mol/L氢氧化钠溶液适量，振摇使双氯芬酸钠溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液2ml，置100ml量瓶中，加上述溶剂稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录ⅣA），在276nm的波长处测定吸收度；另取经105℃干燥至恒重的双氯芬酸钠对照品适量，加上述溶剂，溶解并稀释成每1ml中约含10ug的溶液，同法测定吸收度，计算，即得。

奥拉西坦为环GABOB衍生物。动物实验证实奥拉西坦对化学物质所致学习记忆障碍有显著改善作用和促进学习记忆作用。奥拉西坦毒性极低，小鼠灌胃给药10g/kg，静注给药2g/kg和大鼠灌胃给药10g/kg均未见动物死亡，也未见毒性反应，文献报道，大鼠口服120mg/kg 52周、狗口服83.3mg/kg 52周，也未见毒性反应。无致突变和致癌作用以及生殖毒性。

奥拉西坦口服吸收迅速，入血后能迅速分布到全身体液。达峰时间（Tp）为1h左右，峰浓度为（48.34±18.35）～（54.96±34.73）μg/ml，表观分布容积V/F（c）为（27.45±21.16）～（36.18±28.73）L。消除半衰期tl/2为（3.34±1.59）～（4.74±1.41）h，总清除率Cl（8）为（6.78±5.50）～（11.65±5.40）L/h，药物消除较迅速。服药后48h内约40%的原型药经尿中排出。老年组和青年组排泄率常数分别为0.1098±0.0306和O.1295±0.0390h；消除半衰期（1/2）分别为6.67±1.98和5.88±1.99h，奥拉西坦在不同年龄的正常人体内的消除规律基本一致。

奥拉西坦为一种促智药，适用于轻中度血管性痴呆、阿尔茨海默病（老年性痴呆）以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。

经证实对奥拉西坦过敏者、肾功能不全者禁用。

1.胶囊剂:0.4g。

2.片剂：0.4g；

3.针剂：1g/5ml。

1.口服。每次800mg，每日2～3次，重症每日2～8g或遵医嘱适当增减。

2.静注或肌注：每次1g。

奥拉西坦在327例Ⅱ期临床实验中未发现明显不良反应。

1.肾功能不全者使用奥拉西坦时要十分谨慎，并要降低剂量。

2.遮光、密闭，在阴凉干燥处保存。

孕妇及哺乳期妇女用药：

本品在孕妇和哺乳期妇女使用的安全性尚不明确，因此不应使用。