多奈哌齐

主药：多奈哌齐（Donepezil）

CAS号：120014-06-4

化学名称：1-苄基-4-[（5,6-二甲氧基茚满酮-2-基）甲基]哌啶

英文化学名称：2-[（1-Benzyl-4-piperidyl)methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one

英文名：donepezil

分子式：C24H29NO3

结构式：见右图

分子量：379.49

熔点：207oC

水溶性：2.931MG/L

性状：白色或类白色结晶粉末

近30年的研究表明 ：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织学研究证实。

盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶（BchE）强1 250倍，它能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏（心肌)或小肠（平滑肌）无作用，可能对胸部组织（横纹肌）有 作用；对中枢神经毒性比 他克林小。

一次 2.5一 5mg ，一日 1 次，睡前服用，至少维持 1 个月，做出临床评估后，可以将剂量增加到一次 10mg ，一日 1 次，睡前服用。推荐最大剂量：为 10mg / d,3 一 6 月为一个疗程。服药后出现严重失眠的患者可改为晨服。

最常见的是腹泻、恶心和失眠，通常是轻微和短暂 的，无需停药，在1～2d内可缓解。

盐酸多奈哌齐96%与血浆蛋白相结合，但它并不取代与血浆蛋白高度结合的其他药物如呋噻米、地高辛或华法林，而这些药物也不取代它与人体蛋白的结合。研究显示，盐酸多奈哌齐不影响茶碱、西米替丁、华法林或地高辛的清 除；与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用，而与抗胆碱药有拮抗作用。

① 对盐酸多奈哌齐或哌啶衍生物高度敏感的患者禁用；② 对心脏疾患、哮喘或阻塞性肺部疾患者有影响，也能增加患消化道溃疡的危险性；③ 拟胆碱作用可能引起尿潴留及惊厥（可能与原发病有关），用药时应 注意观察；④ 与琥珀胆碱类肌松剂、抗胆碱能药有拮抗作用，故不能并用。

盐酸多奈哌齐是唯一一种同时被美国FDA和英国MCA批准上市的用于轻、中度AD对症治疗的新药。它分别在日本、美国和英国进行了Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ期临 床研究，目前，已在40多个国家和地区上市。该品在美国对AD患者 进行了3个大型的随机双盲、安慰剂对照试验，分别用AD评分量表的认知次 级量表（ADAS-cog），统一的日常活动评价（ADL），简易知能状态检查（MMSE），衡量法的临 床痴呆，评分总和（CDRSB）及病情变化与医护投入的临床面询印象（CIBIC-plus）等方法进行 疗效 判断。其中试验I共141例，分1，3，5mg 三个剂量组，qd，疗程14周。结果表明，盐酸多奈 哌齐5mg组疗效最好，1和3mg组认知功能有进步。试验Ⅱ共468例，分5和10mg组 ，qd，疗程15周。结果表明，5和10mg组均能改善认知功能，且10mg比5mg并无益处，停药后 3周 疗效降低。试验Ⅲ共450例，分5和10mg组（开始7d用5mg)qd，疗程30周。结果表明，5和10mg 均能改善认知功能，且10mg比5mg并无益处，停药6周疗效降低。

北京医院和301医院等对 83例AD患者用单盲、安慰剂对照法进行临床试验。po 5mg，qd，共12周，服药4周后， 患者MMSE即有明显改善，并一直持续到服药末。同时，CDRSB和ADL评分也有明显改 善；患者的精神症状、生活和社交能力均有改善，自知力、生活自理能力和自制力均有提高 ，并一直持续到服药末。另外该品耐受良好，很少因恶心、呕吐等胃肠反应而停药，无1例 发生肝功异常。

药动学 吸收 ：口服本药后3-4小时达血浆峰浓度，血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比。消除半衰期约70小时，所以，多次每日单剂量给药将缓慢达到稳态。治疗开始后3周内达稳态，稳态后，血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。饮食对盐酸多奈哌齐的吸收无影响。

分布 ：约95%的盐酸多奈哌齐与人血浆蛋白结合。有活性的代谢产物6-O-desmethyl donepezil的血浆蛋白结合情况尚不清楚。盐酸多奈哌齐在不同组织中的分布尚未明确研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性质量平衡研究中，给予单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐240小时后，仍有28%的标记物未被回收，表明盐酸多奈哌齐和（或）其代谢物在体内存在10天以上。

代谢/排泄 ：盐酸多奈哌齐以原型由尿排泄，或由细胞色素P450系统代谢为多种代谢产物，其中某些尚未确定。服用单剂14C-标记的盐酸多奈哌齐5 mg后，血浆放射性（以服用剂量的百分比表示），主要为盐酸多奈哌齐原型（30%），6-O-desmethyl donepezil（11%，唯一具有盐酸多奈哌齐相似活性的代谢物），denepezil-cis-N-oxide（9%），5-O-desmethyl donepezil（7%）和5-O-desmethyl donepezi的葡萄糖醛酸结合物（3%）。约见57%的总放射物从尿中回收（有17%是没有转化的多奈哌齐），14.5%从粪便中回收，提示生物转化和尿排泄为消除的主要途径。尚无证据表明盐酸多奈哌齐和（或）其代谢产物有肝肠循环。血浆中多奈哌齐浓度以半衰期70小时下降。性别、种族和吸烟史对血浆盐酸多奈哌齐浓度的影响在临床上无显著差异。多奈哌齐的药代动力学还没有在健康的老年人或阿尔茨海默病病人中进行过正式的研究，但是，病人的平均血浆浓度与年轻的健康志愿者的数值相近。

片剂∶5mg，30片/瓶。