线粒体病

1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy)：多在20岁时起病，也有儿童及中年起病，男女均受累，临床特征是骨骼肌极度不能耐受疲劳，轻度活动即感疲乏，常伴肌肉酸痛及压痛，肌萎缩少见，易误诊为多发性肌炎，重症肌无力和进行性肌营养不良等。

2.线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy) 包括：

(1)慢性进行性眼外肌瘫痪(CPEO)：多在儿童期起病，首发症状为眼睑下垂，缓慢进展为全部眼外肌瘫痪，眼球运动障碍，双侧眼外肌对称受累，复视不常见;部分病人有咽肌和四肢肌无力。

(2)Keams-Sayre综合征(KSS)：20岁前起病，进展较快，表现CPEO和视网膜色素变性，常伴心脏传导阻滞，小脑性共济失调，CSF蛋白增高，神经性耳聋和智能减退等。

(3)线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征：40岁前起病，儿童期发病较多，表现突发的卒中样发作，如偏瘫，偏盲或皮质盲，反复癫痫发作，偏头痛和呕吐等，病情逐渐加重，CT和MRI可见枕叶脑软化，病灶范围与主要脑血管分布不一致，常见脑萎缩，脑室扩大和基底核钙化;血和脑脊液乳酸增高。

(4)肌阵挛性癫痫伴肌肉蓬毛样红纤维(MERRF)综合征：多在儿童期发病，主要表现肌阵挛性癫痫，小脑性共济失调和四肢近端无力等，可伴多发性对称性脂肪瘤。

3.线粒体脑病(mitochondrial encephalopathy)：包括Leber遗传性视神经病(LHON)，亚急性坏死性脑脊髓病(Leigh病)，Alpers病及Menkes病等。

基因突变（90%）：

线粒体是细胞内提供能量的细胞器，人类mtDNA是长16569bp的环状双链分子，分轻链和重链，含37个基因，主要编码呼吸链及与能量代谢有关蛋白，mtDNA缺失或点突变使编码线粒体氧化代谢过程必需的酶或载体发生障碍，糖原和脂肪酸等不能进入线粒体充分利用和产生足够的ATP，导致能量代谢障碍和产生复杂的临床症状。

发病机制

线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。

由于受精卵线粒体均来自卵子，故线粒体病是与孟德尔遗传不同的母系遗传方式，与常染色体遗传病类似，但每一代发病个体多于常染色体遗传病，母亲将mtDNA传递给子代，只有女儿可将mtDNA传递给下一代，因每个细胞mtDNA有多重拷贝，线粒体编码基因表现型与细胞内突变型与野生型mtDNA的相对比例有关，只有突变型达到某一阈值时患者才会出现症状。

病理变化：肌肉冰冻切片用改良的Gomori三色染色活检，光镜下可见异常线粒体聚集的蓬毛样红纤维(ragged red fiber，RRF)，电镜显示大量异常线粒体糖原和脂滴堆积，线粒体嵴排列紊乱，线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活(氧化磷酸化)和细胞死亡(凋亡)均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。

Luft等(1962)首次报道一例线粒体肌病，生化研究证实为氧化磷酸化脱耦联引起，Anderson(1981)测定人类线粒体DNA(mtDNA)全长序列，Holt(1988)首次发现线粒体病患者mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因，建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念。

根据线粒体病变部位不同可分为：

1.线粒体肌病(mitochondrial myopathy)：线粒体病变侵犯骨骼肌为主。

2.线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)：病变同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统。

3.线粒体脑病：病变侵犯中枢神经系统为主。

（一）实验室检查

1.血生化检查

（1）血乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约80%的病人运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常，为阳性；线粒体脑肌病患者CSF乳酸含量也增高；

（2）线粒体呼吸链复合酶活性降低。

2.mtDNA分析

（1）CPEO和KSS为mtDNA片段缺失，可能发生在卵子或胚胎形成期；

（2）80%的MELAS病人为mtDNA、tRNA基因3243点突变；MERRF综合征是tRNA基因位点8344点突变。

（二）其他辅助检查

1.肌肉冰冻切片Gomori染色活检可见肌细胞内线粒体堆积，RRF和糖原脂肪增多。

2.CT或MRI检查线粒体脑肌病患者可见白质脑病、基底核钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大等。

3.肌电图可表现为肌源性损害或神经源性损害。

线粒体肌病的诊断依赖于典型的临床症状：四肢近端极度不能耐受疲劳，身体矮小和神经性耳聋等，伴各亚型临床特征;血清乳酸，丙酮酸增高和肌肉活组织检查发现RRF，mtDNA缺失或点突变等之结果，线粒体脑肌病患者CT或MRI检查可见白质脑病，基底核钙化，脑软化，脑萎缩和脑室扩大等。

但应注意炎症肌病和其他肌病可同时伴存线粒体和糖原堆积之可能，严防过多过滥诊断线粒体肌病。线粒体肌病需与多发性肌炎，重症肌无力，周期性瘫痪和眼咽型进行性肌营养不良等鉴别。

线粒体病一般在婴儿、儿童或成年早期发病，呈进行性或阶段进展性病程，婴幼儿常见的表现主要有死胎或死产、进行性脑病、肌无力、癫痫、生长发育迟滞等，成人常见的表现包括双眼视力下降、年青人卒中样发作、肌阵挛癫痫、肌无力、眼睑下垂和视物成双、糖尿病、胃肠疾病等。mtDNA突变导致的疾病一般母系遗传，即患者只能从母亲获得缺陷mtDNA，男性患者绝不会有患病子女。但由于线粒体病发病受到体内突变mtDNA的比例影响以及新生突变的产生，相当部分患者没有明确的母系家族史。而核基因突变导致的呼吸链缺陷疾病符合常染色体显性、隐性或散发模式。某些神经系统变性病也被证明与呼吸链缺陷有关，如某些帕金森综合征和肌萎缩侧索硬化。

(一)治疗

目前无特效治疗。可给予三磷腺苷(ATP)、辅酶Q10和大量B族维生素等，丙酮酸羧化酶缺少的患者推荐高蛋白、高碳水化物和低脂肪饮食。部分病例对肾上腺皮质激素反应良好。

(二)预后

不同类型预后不同，病程长短不一(参见临床表现)。对症治疗可提高患者生活质量。

一般情况下，线粒体病难以在某一家族中定位。但由于该病由基因缺陷所致，因此它们可能在家族中遗传。

为理解线粒体病如何在家族中遗传，首先必须知道有两类基因和线粒体相关。第一类位于细胞核内——即我们体内细胞中包含大多数遗传物质或称为DNA的部分内。第二类仅仅存在于线粒体自身的DNA序列中。

不管是核内DNA（nDNA）还是线粒体DNA（mtDNA）发生点突变都可能导致线粒体病的发生。

大多数nDNA（和任何其含有的点突变位点）遵循孟德尔遗传模式，即意味着单个基因的等位拷贝分别由父母各提供一条。同样，大多由nDNA突变造成的线粒体病（包括Leigh综合征、MNGIE、MDS）都是常染色体隐性的，意味着这类线粒体病的发生需要父母双方提供的基因拷贝都含有相同的点突变。

不像cDNA，mtDNA只能通过母亲传给孩子。那是因为在受精过程中，当精子和卵子融合，精子的线粒体——及其mtDNA——都被破坏了。因此，mtDNA突变引起的线粒体病都是很独特的，因为它们都是母系遗传的。

另一个mtDNA引发的疾病的特征来自典型的人类细胞——包括卵细胞——只有一个细胞核但有数以百计的线粒体的事实。该事实的结果就是某单一细胞可同时包含变异和正常的线粒体，两者之间的平衡与否决定了细胞是否正常。

这解释了为何线粒体病的症状如此地因人而不同，即使在同一个家族中。

试想一下某妇女的卵细胞（及其体内其他细胞）包含了突变和正常的线粒体，某些细胞中只有一点点非正常线粒体，而另一些则有许多。由一个“最健康”的卵细胞培育的孩子也许不会得病，但“最糟糕”的卵细胞培育的孩子会怎样呢？肯定是一身疾患！

同样，该妇女自己也可能表现线粒体病症状，也可能没有任何症状。

将线粒体疾病遗传给孩子的风险取决于很多因素，包括疾病是由那种基因引起的，是nDNA亦或是mtDNA！

发现更多此类风险的好方法是咨询您的私人医师或MDA医师，同样，也可以参见“遗传和神经肌肉疾病”。