门冬酰胺酶

名称 ：门冬酰胺酶

　　英文名 ：Asparaginase

　　中文别名 ：爱施巴、L-门冬酰胺酶、天冬酰胺酶、天门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶

　　英文别名 ：Colaspase、Crasnitin、Elsoar、Elspar、Erwinase、Kidrolase、L-Asparaginase、Laspar、Leucigen

　　别名 ：爱施巴、L-门冬酰胺酶、天冬酰胺酶、天门冬酰胺酶、左旋门冬酰胺酶、Colaspase、Crasnitin、Elsoar、Elspar、Erwinase、Kidrolase、L-Asparaginase、Laspar、Leucigen

　　类别 ：西医药物

临床上主要用于白血病的治疗。本品为取自大肠杆菌的酶制剂类抗肿瘤药物，能将血 清中的门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而门冬酰胺是细胞合成蛋白质及增殖生长所必需的氨基酸。正常细胞有自身合成门冬酰胺的功能，而急性白血病等肿瘤细胞则无此功能，因而当用本品使门冬酰胺急剧缺失时，肿瘤细胞因既不能从血中取得足够门冬酰胺，亦不能自身合成，使其蛋白质合成受障碍，增殖受抑制，细胞大量破坏而不能生长、存活。本品亦能干扰细胞DNA、RNA的合成，可能作用于细胞Gl增殖周期中，为抑制该期细胞分裂的细胞周期特异性药。

肿瘤患者静脉给药后血浆半减期为8～30h，半减期似不受单次或多次给药的剂量的影响。静脉给药后的血浆起始浓度与使用剂量有关，每日用药可引起血浆药物浓度蓄积性增加。本品从血管扩散到血管外间隙和细胞外间隙较慢。可在淋巴液中测出，脑脊液中浓度仅为血浆的1％。尿液中仅存在微量。肌肉注射后14～24h血药浓度达峰值，血浆半减期为39～49h。本品不能通过血脑屏障，注射后以肝、肾组织含量最高，尿中测不到门冬酰胺酶。

适用于治疗急性淋巴细胞性白血病(简称急淋)、急性粒细胞性白血病、急性单核细胞 性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、何杰金病及非何杰金病淋巴瘤、黑色素瘤等。

　　本品对上述各种瘤细胞的增殖有抑制作用，其中对儿童急淋的诱导缓解期疗效最好，有时对部分常用化疗药物缓解后复发的患者也可能有效，但单独应用时缓解期较短，而且容易产生耐药性，故现多与其他化疗药物组成联合方案应用，以提高疗效。

根据不同病种，不同的治疗方案，本品的用量有较大差异。以急淋的诱导缓解方案为例；剂量可根据体表面积计，每日剂量500IU／平方米，或1000IU／平方米，最高可达2000IU／平方米；以10—20日为一疗程。*美国USPDI推荐的成人急淋诱导时用量为静脉注射，每日按体重200IU/kg，以28日为一疗程；

　　儿童急淋诱导时肌内注射，按体表面积6000IU／平方米，每周3次。本品应与长春新碱、泼尼 松等联合使用。(1)患者必须住院，在对肿瘤化疗有经验的医生指导下治疗，每次注射前须备有抗过敏反应的药物(包括肾上腺素、抗组胺药物、静脉用的类固醇药物如地塞米松等)，及抢救器械。(2)凡首次采用本品或已用过本品但已停药一周或一周以上的患者，在注射本品前须做皮试。皮试的药液可按下列方法制备；如5ml的灭菌注射用水或氯化钠注射液入小瓶内摇动，使小瓶内10000国际单位(IU)的门冬酰胺酶溶解，从小瓶内抽取0.1ml(每1ml含2000IU)，注入另一瓶含9.9ml稀释液的小瓶内，从而制成浓度约为每1ml含20IU的皮试药液。用0.1ml皮试液(约为2.0IU)做皮试，至少观察1小时，如有红斑或风团即为皮试阳性反应。患者必须皮试阴性才能接受本品治疗。(3)应从静脉大量补充液体，碱化尿液，口服别嘌醇，以预防白血病或淋巴瘤患者发生高尿酸血症和尿酸性肾病。(4)由于使用本品后会很快产生抗药性，故本品不宜用作急淋等患者缓解后的维持治疗方案。(5)本品可经静滴、静注或肌注给药。①静注前必须用灭菌注射用水或氯化钠注射液加以稀释，每10000IU的小瓶稀释液量为5ml。静注给药时，本品应经正在输注的氯化钠或葡萄糖注射液的侧管注入，静注的时间不得短于半小时。②静滴法给药，本品要先用等渗液如氯化钠或5％葡萄糖注射液稀释，然后加入氯化钠或5％葡萄糖注射液中滴入。③肌内注射，先要在含本品10000IU的小瓶内加入2ml氯化钠注射液加以稀释，每一个肌注部位每一次的肌注量不应超过2ml。不论经静脉或肌内注射，稀释液一定要澄清才能使用，且要在稀释后8小时内应用。(6)来源于埃希大肠杆菌与来源于欧文菌族Erwiniacarotora的门冬酰胺酶间偶有交叉敏感发生。(7)在治疗开始前及治疗期间定期随访下列检测；周围血象、血浆凝血因子、血糖、血清淀粉酶、血尿酸、肝功能、肾功能、骨髓涂片分类、血清钙、中枢神经系统功能等。(8)由于本品能进一步抑制患者的免疫机制，并增加所接种病毒的增殖能力、毒性及不良反应，故在接受本品治疗3个月内不宜接受活病毒疫苗接种，另与患者密切接触者的口服脊髓灰质炎疫苗时间亦应推迟。用此酶治疗期间有发生各种感染的危险性，特别是革兰阴性菌感染增多。常与其他药物联合使用，常用第1、第8日静注10000IU／平方米或6000Iu／平方米，肌注，每周3次，共9次。

成人似较儿童多见。(1)较常见的有过敏反应、肝损害、胰腺炎、食欲减退等，过敏反应的主 要表现为突然发生的呼吸困难、关节肿痛、皮疹、皮肤瘙痒、面部水肿。严重者可发生呼吸窘迫、休克甚至致死。在用肌注给药的晚期儿童白血病，虽其轻度过敏反应的发生率较高，但有报告认为其严重过敏反应的发生率较静注给药为低。过敏反应一般在多次反复注射者易发生，但曾有在皮内敏感试验(简称皮试)阴性的患者发生。另在某些过敏体质者，即使注射做皮试剂量的门冬酰胺酶时，偶然也会产生过敏反应。肝脏损害通常在开始治疗的2周内发生，可能出现多种肝功能异常，包括血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、胆红素等升高、血清白蛋白等降低，曾有经肝穿刺活检证实有脂肪肝病变的病例。患者如感觉剧烈的上腹痛并伴有恶心、呕吐，应疑有急性胰腺炎，其中暴发型胰腺炎很危重，甚至可能致命。其他尚有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。

　　(2)少见的有血糖过高、高尿酸血症、高热、精神及神经毒性等。血糖过高患者有多尿、多饮、口渴症状，其血浆渗透压可能升高而血酮含量正常。高血糖经停用本品，或给适量胰岛素及补液可以减轻或消失，但少数严重的可以致死。高尿酸血症常发生在开始治疗时，由于大量肿瘤细胞快速破坏，致使释放出的核酸分解的尿酸量增多，严重的可引起尿酸性肾病、肾功能衰竭。取自大肠杆菌的门冬酰胺酶含的内毒素可引起高热、畏寒、寒战，严重的甚至可致死。精神及神经毒表现为程度不一的嗜睡、精神抑郁、精神错乱、情绪激动、幻觉，偶可发生帕金森综合征等。其他尚有白细胞减少、免疫抑制、口腔炎等。

　　(3)罕见的有低纤维蛋白原血症、凝血因子Ⅴ、Ⅷ等减少、颅内出血或血栓形成、下肢静脉血栓及骨髓抑制等。凝血因子减少与本品抑制蛋白质合成有关。

血氨治疗措施血浆蛋白氮质血症肝功血小板减少凝血障碍心血管系统蛋白尿荨麻疹关节炎骨髓抑制脱敏肾上腺素类固醇革兰阴性菌

　　(2)下列情况禁用；①对本品有过敏史或皮试阳性者；②有胰腺炎病史或现患胰腺炎者；③现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者等。

　　(3)下列情况慎用：①糖尿病；②痛风或肾尿酸盐结石史；③肝功能不全、感染等；④以往曾用细胞毒或放射治疗的患者。

　　有过敏史者最好不用.肝肾功能严重不全忌用.妊娠早期禁用.本品在动物实验中可致畸，不用于孕妇或有可能怀孕的患者。哺乳期间使用的安全性尚未确定，哺乳妇女使用时应停止授乳。

胰腺炎

(1)泼尼松或促皮质素或长春新碱与本品同用时，会增强本品的致高血糖作用，并可能增多本品引起的神经病变及红细胞生成紊乱的危险性，但有报告如先用前述各药后再用本品，则毒性似较先用本品或同时用两药者为轻。

　　(2)由于本品可增高血尿酸的浓度，故当与别嘌醇或秋水仙碱、磺吡酮等抗痛风药合用时，要调节上述抗痛风药的剂量以控制高尿酸血症及痛风。一般抗痛风药选用别嘌醇，因该药可阻止或逆转门冬酰胺酶引起的高尿酸血症。

　　(3)糖尿病患者用本品时及治疗后，均须注意调节口服降糖药或胰岛素的剂量；

　　(4)本品与硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢素、巯嘌呤、单克隆抗体CD3或放射疗法合用时，可提高疗效，因而应考虑减少化疗药物、免疫抑制剂或放射疗法的剂量。

　　(5)本品与甲氨蝶呤同用时，本品可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9—10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道血液系统的副作用。

　　本品与一些抗肿瘤药物有拮抗作用，在本药的蛋白合成和细胞复制的抑制期，可能会干扰如甲氨蝶呤(MTX)一类药物的作用。固后者需在有细胞复制时才能发挥癌细胞杀伤作用。本药可干扰酶对其他药物的解毒作用，尤其是肝脏的解毒作用，门冬酰胺酶与长春新碱(VCR)同时使用或在用VCR前即用本药也可增加VCR毒性。

注射用门冬酰胺酶10000国际单位静注,静滴,肌注或鞘内注射,每日500-1000单位/kg为宜.也可每周1次2500单位/kg.3-4周一疗程.

　　静注以生理盐水20-40ml稀释,

　　静滴以5%葡萄糖液或生理盐水500ml稀释.

　　粉针剂：10000IU／支。

方法名称： 门冬酰胺酶—蛋白质含量的测定—氮测定法

　　应用范围： 本方法采用滴定法测定门冬酰胺酶中蛋白质含量。

　　本方法适用于门冬酰胺酶。

　　方法原理： 供试品照氮测定法测定，用硫酸滴定液滴定，根据滴定液使用量，计算蛋白质的含量。

　　试剂： 1. 硫酸钾

　　2. 硫酸铜

　　3. 硫酸

　　4. 40%氢氧化钠溶液

　　5. 锌粒

　　6. 2%硼酸溶液

　　7. 硫酸滴定液（0.05mol/L）

　　8. 甲基红-溴甲酚绿混合指示液

　　9. 基准无水碳酸钠

　　仪器设备：

　　试样制备： 1. 40%氢氧化钠溶液

　　取氢氧化钠40g，加水100mL使溶解。

　　2. 2%硼酸溶液

　　取硼酸2g，加水100mL使溶解。

　　3. 硫酸滴定液（0.05mol/L）

　　配制：取硫酸3mL，缓缓注入适量水中，冷却至室温，加水稀释至1000mL，摇匀。

　　标定：取在270~300℃干燥至恒重的基准无水碳酸钠约0.15g，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由绿色转变为紫红色时，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL硫酸滴定液（0.5mol/L）相当于5.30mg的无水碳酸钠。根据本液的消耗量与无水碳酸钠的取用量，算出本液的浓度。

　　4.甲基红-溴甲酚绿混合指示液 　　取0.1%甲基红的乙醇溶液20mL，加0.2%溴甲酚绿的乙醇溶液30mL，摇匀。 　　操作步骤： 精密称取供试品约20mg，照氮测定法（附录ⅦD第二法）将结果乘6.25，即得。 　　注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。 　　参考文献： 中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，一部，p.31。

1 过敏反应 包括皮疹、荨麻疹、关节痛、呼吸窘迫及休克等，用前应做皮内试验。

　　2 胃肠道反应，恶心、呕吐、食欲不振、腹泻、腹部痉挛等。

　　3 中枢神经系统毒性、头痛、头昏、嗜睡、精神错乱。