塞替派

塞替派

Thiotepa

别名： 息安的宾、三胺硫磷、三乙烯硫代磷酰胺、TEPA

【 作用与用途】

属乙撑亚胺类烷化剂，因其有3个功能基团，可与DNA形成交叉联结 ，改变DNA的功能，影响癌细胞的分裂。

临床用于乳腺癌、卵巢癌，也可用于肺癌、宫颈癌、黑色素瘤、食管癌、胃癌、肠癌、鼻咽癌、喉癌等。

【剂量与用法】

静注或肌注，10mg/次，1次/日，用5日后改为每周2次，疗程总量250mg。动脉或局部灌注，10mg～20mg/次，1次/日或每周2～3次，总量同上。膀胱灌注，用于膀胱癌手术后，将药物30mg～60mg(～100mg)溶于生理盐水中，浓度为1mg～2mg/ml，灌注膀胱，停留1小时，1～2次/周。

性状：本品为白色鳞片状结晶性粉末，无臭或几乎无臭；溶于水及 乙醇、 氯仿等有机溶剂，其注射液为无色或几乎无色的粘稠澄明液体。本品性质不稳定，易聚合失效（有效期约7个月），溶液须新鲜配制，并避光保存存。

【 副作用】

1 骨髓抑制，可引起白细胞及血小板下降，多在用药1～6周后发生。

2 有恶心、呕吐、食欲不振及腹泻等胃肠道反应，个别有发热及皮疹等。

3 可引起男性病人无精子、女性无月经。

方法名称：

塞替派—塞替派的测定—中和滴定法

应用范围：

本方法采用中和滴定法测定塞替派（C6H12N3PS）的含量。

本方法适用于塞替派的含量测定。

方法原理：

取本品置具塞锥形瓶中，加15%硫氰酸钾溶液使溶解，精密加硫酸滴定液（0.05mol/L），摇匀，放置20分钟，加甲基红指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于6.307mg的C6H12N3PS，计算，即得。

试剂：

1. 水（新沸放置至室温）

2. 15%硫氰酸钾溶液

3. 甲基红指示液

4. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

5. 酚酞指示液

6. 基准邻苯二甲酸氢钾

7. 硫酸滴定液（0.05mol/L）

8. 甲基红-溴甲酚绿混合指示液

9. 基准无水碳酸钠

仪器设备：

试样制备：

1. 甲基红指示液

取甲基红0.1g，加0.05mol/L氢氧化钠溶液7.4mL使溶解，加水稀释至200mL，即得。

2. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取氢氧化钠适量，加水振摇使溶解成饱和溶液，冷却后，置聚乙烯塑料瓶中，静置数日，澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL，摇匀。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。

3. 酚酞指示液

取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。

4. 硫酸滴定液（0.05mol/L）

配制：取硫酸3mL，缓缓注入适量水中，冷却至室温，加水稀释至1000mL，摇匀。

标定：取在270~300℃干燥至恒重的基准无水碳酸钠约0.15g，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用本液滴定至溶液由绿色转变为紫红色时，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL硫酸滴定液（0.05mol/L）相当于5.30mg的无水碳酸钠。根据本液的消耗量与无水碳酸钠的取用量，算出本液的浓度。

5.甲基红-溴甲酚绿混合指示液

取0.1%甲基红的乙醇溶液20mL，加0.2%溴甲酚绿的乙醇溶液30mL，摇匀。

操作步骤：

取本品0.1g，置具塞锥形瓶中，加15%硫氰酸钾溶液40mL使溶解，精密加硫酸滴定液（0.05mol/L）25mL，摇匀，放置20分钟，加甲基红指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。

注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一,“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2~5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100~105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。

塞替派为 细胞周期非特异性药物，在生理条件下，形成不 稳定的亚乙基亚胺基，具有较强的细胞毒作用。塞替派是多功能烷化剂，能抑制核酸的合成，与DNA发生交叉联结，干扰DNA和RNA的功能，改变DNA的功能，故也可引起突变。

体外试验显示可引起 染色体畸变，在小鼠的研究中可清楚看到有致癌性，但对人尚不十分清楚。近年来证明本品对垂体促卵泡激素含量有影响。

本品不宜从消化道吸收。注射后广泛分布在各组织内。1～4小时后血浆浓度下降90%，24～48小时大部分药物通过肾脏排出。

注射药物后 血浆蛋白结合率为10%，主要和白蛋白、 脂蛋白结合，对白蛋白亲和力最大。

T1/2约3小时。尚无资料说明药物能否通过 胎盘屏障。

本品在酸中不稳定，故不能口服，仅能静脉内给药。本品 静脉注射后 在肝脏中为细胞色素酶P450氧化成替派，在血浆中消失呈二室模型，a半衰期为6分钟，β半衰期为10分钟。在血中消失迅速，1~4小时内血浆浓度降低90%，24~48小时大部分以代谢物形式由尿中排出，原药不足1%本品可透过 血脑屏障， 脑脊液中的浓度为 血浆的60%~100%。

本品对 卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、消化道肿瘤、肺癌及 癌性胸腹水均有较好疗效。

（1） 卵巢癌：适用于卵巢癌非根治术后、腹腔播散伴有腹水、小骨分转移、肺转移伴有胸水等，有效率可达40%。

（2） 乳腺癌：适用于非根治术后，皮肤转移、肺转移伴胸水及根治性手术辅助治疗，有效率为60%。

（3） 膀胱癌：对膀胱癌晚期或手术后患者，可以此进行膀胱灌注。

（4）其他肿瘤：胃肠道腺癌、恶性淋巴瘤、子宫颈癌、恶性黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、甲状腺癌等。

临用前用灭菌注射用水或 氯化钠注射液稀释后，静脉注射至10-20ml，肌内、腔内、动脉或组织内注射稀释至3~4ml，膀胱内注射稀释至100ml。

静脉或 肌肉注射：每次0.2mg/kg，成人一般每次10mg，每日1次 ，连用5日后改为每周3次。目前多采用每次20~30mg，每1~2周注射1次。总量200~300为1疗程，最大可给400mg。一般显效剂量为50~150mg（1-4周），若血像尚好，可于第1个疗程结束后1.5~2个月，再给第2个疗程治疗。

腔内注射：腹腔、胸腔、心包腔内注射，每次15~50mg，每周1次，3~4次为1周期。注射前应尽量抽完积液。

膀胱内灌注：每次60-100mg，每周1~2次，600~1000mg为1疗程，每3~6月重复1疗程。每次溶于100ml生理盐水中，在将原尿排空后，经导管注入，变换体位，保留2小时。

动脉注射：每次5-10mg，1日1次，5-10日为1疗程。

局部注射：因本品对组织的刺激性小，可行肿瘤局部注射，病灶内注入每次5-10mg。

鞘内注射：每次1-10mg/kd/m2，每周1周。

皮疹

（1）骨髓抑制：为剂量限制性毒性，表现为 白细胞、 血小板减少， 多在用药1~6周后发生，多数患者在停药后可自行恢复，亦有少数患者抑制时间较长，一般比 氮芥轻。

（2）胃肠道反应：一般均较短，可有食欲减退、恶心，呕吐，个别患者可有腹泻。

（3）其他反应：少数患者可出现发热、 皮疹及局部疼痛等。

（4）个别报道用此药后再接受手术麻醉时，用琥珀酰胆碱后出现呼吸暂停。

有少量报告有出血性膀胱炎，注射部位疼痛，头痛、头晕，闭经、影响精子形成。

（1）因本品有致突变、致畸作用， 孕妇禁用。

（2）有痛风史、骨髓抑制、肝肾功能损害、感染、泌尿系统结石史患者慎用。

（1）庆常规监测血像，若白细胞急剧下降或白细胞偏低持续 时间较长者，需对症处理。

（2）在白血病、 淋巴瘤患者化疗时，应给予大量补液、碱化尿液，防止尿酸性肾病或高尿酸血症，可给予别嘌呤醇。

（3）肝肾功能及 骨髓功能低下者应减量。

（4）不宜局部用药与全身用药同时并举，否则毒副作用加重。

（5） 溶液需新鲜配制，并避光、干燥、低温（12℃以下）保存。

（6）接受本品治疗的病人用 琥珀胆碱前必须测定血中 假胆碱酯酶水平，二者合用可增加神经肌肉阻滞作用，引起呼吸困难。

（7）本品易发生聚合作用，使其溶解度降低而失败， 稀释后若发现混浊，即不得使用。

1、塞替派可增加血尿酸水平，为了控制高尿酸血症 可给予 别嘌呤醇。

2、与 放疗同时应用时，应适当调整剂量。

3、与 琥珀胆碱同时应用可使呼吸暂停延长，在接受塞替派治疗的病人，应用琥珀胆碱前必须测定血中假胆碱酯酶水平。

4、与 尿激酶同时应用可增加塞替派治疗膀胱癌的疗效，尿激酶为纤维蛋白溶酶原的活化剂，可增加药物在肿瘤组织中的浓度。

药物过量后没有解毒药物。以往出现 骨髓毒性后建 议输注全血或白细胞、血小板悬液。

目前， 白细胞下降可使用粒细胞集落刺激因子。

注射剂：5mg/支，10mg/支，15mg/支。

避光、密闭、冷处存放。