己烯雌酚

药物名称：己烯雌酚

药物别名：丙酸己烯雌酚、丙酸已烯雌酚、女性素、人造求偶素、乙底酚、乙烯雌酚、乙二烯雌酚

英文别名：CyrenA、Diethylstilbestrolum、Stilbestrol、Stilboestrol、Stilbol

（1）为芪衍生物的一群合成的发情激素类物质的总称。效率都很强，与甾体系物质不同，几乎不溶于水，为了不被肝脏破坏，可通过口服方式，二乙基己烯雌酚、己雌酚（hexestrol）、苯雌酚等在临床上已广为使用。

（2）是二乙基己烯雌酚的简称。

（3）即3，4-双（对羟基苯酚）－3-己烯。可单称雌酚．缩写为DES，是不具甾体骨架的合成的女性激素之一。与雌（甾）二醇-17β可同样地显有出发情激素的作用。因为口服有效，所以除用于发情激素疗法外，也用于治疗前列腺肥大症。

适应症

1.己烯雌酚片主要用于补充体内雌激素不足，如萎缩性阴道炎、女性性腺发育不良、绝经期综合征、老年性外阴干枯症及阴道炎、卵巢切除后、原发性卵巢缺如。2.乳腺癌、绝经后及男性晚期乳腺癌、不能进行手术治疗者。3.前列腺癌，不能手术治疗的晚期患者。4.预防产后泌乳、退（或回）乳。

用量用法

1.闭经：口服小剂量可刺激垂体前叶分泌促性腺激素，1日不超过0．25mg。

2.用于人工月经周期：每日服0．25mg，连服20日，待月经后再用同法治疗，共3周期。

3.用于月经周期延长及子宫发育不全，每日服0．1～0．2mg，持续6个月，经期停服。

4.治疗功能性子宫出血：每晚服0．5～1mg，连服20日。

5.用于绝经期综合征：每日服0．25mg，症状控制后改为每日0．1mg（如同时每日舌下含服甲基睾丸素5～10mg，效果更好）。

6.退乳：每次服5mg，1日2～3次，连服3日；或肌注每日1次4mg，连用3～5日，同时紧束双乳，少进液体。

7.老年性阴道炎：阴道噻药，每晚塞入1～2片（每片0．2mg），共用7日。

8.配合手术用于前列腺癌：每日6～10mg，3次分服，连用2～3个月。

9.用于因子宫发育不良及子宫颈分泌物粘稠所致不育症：以小剂量促使宫颈粘液稀薄，精子易透入，于月经后每日服0．1mg，共15日，1疗程为3～6个月。

10.用于稽留流产（怀孕7个月以内死胎，经2个月或2个月以上仍未娩出）：每次服5mg，1日3次，5～7日为1疗程，停药5日，如无效可重复1疗程。

注意事项

1.可有恶心、呕吐、厌食、头痛等不良反应。长期应用可使子宫内膜增生过度而导致子宫出血与子宫肥大。

2.应按指定方法服药，中途停药可导致子宫出血。

3.肝、肾疾病病人及孕妇禁用。

4.癌症病人（除前列腺癌病人）忌用。

5.少数病人有心窝部疼痛。还有性欲增强。

6.乳腺病、子宫内膜炎、出血倾向及更年期滤泡过多期禁用。

7.长期大量应用可诱发生殖系统恶性肿瘤；孕期用药有致胎儿先天缺陷危险，女婴成年后发生阴道腺病或宫颈癌(DES综合征)的危险增加。

不良反应

孕妇服用此药，其女性后代在青春期后宫颈和阴道的腺病及腺癌发生率升高，男性后代生殖道异常和精子异常发生率也增加。其他参见雌激素。可有恶心，呕吐，食欲不振，头痛，长期使用可使子宫内膜增生过度而致子宫出血和肥大。

禁忌

1、妊娠期间不要使用雌激素，全身用药可能导致胎儿畸形，阴道用药也应注意。用药后女胎可发生生殖道异常，青春期患阴道腺病，罕见病例在育龄期有发生阴道癌或宫颈癌；男胎女性化，睾丸发育不良。雌激素可经乳腺进入乳汁而排出，并可抑制泌乳，哺乳期妇女禁用。

2、下列情况应禁用：①已知或怀疑患有乳腺癌，用来作为治疗晚期转移性乳腺癌时例外；②已知或怀疑患有雌激素依赖肿瘤；③急性血栓性静脉炎或血栓栓塞；④过去使用雌激素时，曾伴有血栓性静脉炎或血栓栓塞史，用以治疗晚期乳腺癌及前列腺癌时例外；⑤有胆汁郁积性黄疸史；⑥未明确诊断的阴道不规则流血。

3、下列疾患雌激素应慎用：①哮喘；②心功能不全；③巅痫；④精神抑郁：⑤偏头痛；⑥肾功能不全，雌激素可使水潴留加剧；⑦糖尿病；⑧良性乳腺疾病；⑨脑血管疾患；⑩冠状动脉疾患；⑩子宫内膜异位症；⑩胆囊疾患或胆囊病史，尤其是胆结石；⑩肝功能异常；⑩血钙过高，伴有肿瘤或代谢性骨质疾患；⑩高血压；⑩妊娠时黄疸或黄疸史，雌激素有促使肝损复发的危险性；⑩急性、间歇性或复杂性肝的紫质症；⑩肾功能异常；⑩甲状腺疾患；⑩子宫肌瘤。肝肾病患者及孕妇禁用。

相互作用

1、与抗凝药同用时，雌激素可降低抗凝效应，必须同用时，应调整抗凝药用量。与卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福平等同时使用，可减低雌激素的效应，这是由于诱导了肝微粒体酶，增快了雌激素的代谢所致。

2、与三环类抗抑郁药同时使用，大量的雌激素可增强抗抑郁药的不良反应，同时降低其应有的效应。与抗高血压药同时用，可减低抗高血压的作用。降低他莫昔芬的治疗效果。增加钙剂的吸收。

药理作用

为人工合成的非甾体类雌激素物质，能产生与天然雌二醇相同的所有药理与治疗作用。

①促使女性器官及副性征正常发育。
②促使子宫内膜增生和阴道上皮角化。
③增强子宫收缩，提高子宫对催产素的敏感性。
④小剂量刺激而大剂量抑制垂体前叶促性腺激素及催乳激素的分泌。
⑤抗雄激素作用。

药代动力学

本品口服效果好，不易被肝破坏，其代谢途径尚不明确。

贮藏

遮光，密封保存。

包装

铝塑复合膜纸袋装，24片/袋。

有效期

48个月

以苯酚为起始原料，以多聚磷酸(PPA)为催化剂，和正丙酸经Firedd,C-Crafts.J.M.反应制得对一羟基苯丙酮，再和乙酐反应，将酚羟基酯化保护，然后在四氢呋喃溶液中用TiCl4/Zn还原一偶合，再经氢氧化钾水解，脱去醋酸根，最后经盐酸酸化，即得产品。

(1) 取本品约10mg，加硫酸1ml 溶解后，溶液显橙黄色（己烷雌酚为淡黄色）；加水10ml稀释后，颜色即消失。

(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品峰的保留时间应与对照品峰的保留时间一致。

(3)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱一致。

概述

照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(75:25)为流动相；检测波长为254nm 。取己烯雌酚对照品约10mg，加氯仿50ml使溶解，在暗处放置不少于5小时，量取5.0ml，挥干氯仿，残渣（已烯雌酚的顺式体和反式体）加乙醇-水(1:1)25ml使溶解，取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，已烯雌酚反式体峰与顺式体峰的相对保留时间分别为1:1.33。理论板数按已烯雌酚反式体峰计算应不低于1000 ，己烯雌酚反式体峰与顺式体峰的分离度应大于3.0。 测定法 取己烯雌酚对照品适量，精密称定，加乙醇-水(1:1)溶解并稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按外标法以已烯雌酚反式体峰面积和顺式体峰面积的总和（已烯雌酚顺式体峰的面积与1.26相乘）计算，即得。

测定方法

方法名称

己烯雌酚原料药－己烯雌酚－高效液相色谱法

应用范围

本方法采用高效液相色谱法测定己烯雌酚原料药中己烯雌酚的含量。

本方法适用于己烯雌酚原料药。

方法原理

供试品经乙醇-水（1：1）溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长254nm处检测己烯雌酚的峰面积，计算出其含量。

试剂

1. 甲醇

2. 乙醇

仪器设备

1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按己烯雌酚反式体峰计算应不低于1000，己烯雌酚反式体峰与顺式体峰的分离度应大于5.0。

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相：甲醇/水=80/20

2.2 检测波长：254nm

2.3 柱温：室温

试样制备

1. 对照品溶液的制备

精密称取己烯雌酚对照品适量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1mL中约含己烯雌酚0.1mg的溶液，即为对照品溶液。

2. 供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加乙醇-水（1：1）溶解并定量稀释制成每1mL中约含己烯雌酚0.1mg的溶液，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤： 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各10μL，注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器于波长254nm处测定，按外标法以己烯雌酚顺式体峰面积的1.26倍与己烯雌酚反式体峰面积的和计算出含量。

己烯雌酚在上世纪七八十年代作为类雌激素药物广泛运用于口服避孕，以及防止流产。它可以促使女性性器官及副性征正常发育，使子宫内膜增生和阴道上皮角化，减轻妇女更年期或妇科手术后因性腺功能不足而产生的内分泌功能紊乱，增强子宫收缩，提高子宫对催产素的敏感性。像臭名昭著的沙利度胺（反应停）一样，己烯雌酚刚一问世就受到大量的欢迎。许许多多的人不用再担心孩子的出生，以及孩子的无法出生。然而，也正如沙利度胺一样，当时人们完全没有认识到它的危害性。

直至大量使用己烯雌酚的那一代女性的孩子出生之后，问题发生了，而且在他们青春期之后更加集中严重表现出来：服用过己烯雌酚的人生下的女孩，其阴道和宫颈细胞都有不同程度的病变。研究表明，阴道透明细胞腺癌近几年在少女和年轻妇女中的发病率有增加趋势。据调查，这些病人在出生前就受到过己烯雌酚的影响。胎儿期接触过己烯雌酚的妇女，年龄到24岁时患本病的累积危险性是0.14%～1.4%。还有相当多的人有子宫颈和阴道的良性组织改变，称为腺瘤病。通过对胎儿期接触过己烯雌酚的妇女常规检查发现，约有1/3的人有上述异常。

在胎儿期接触过己烯雌酚的男性中，生殖系统异常的发生率也很高，4.33%有睾丸异常，3%睾丸发育不全，2.1%有隐睾历史，1.1%睾丸硬结。这些病人与相同年龄组、在胎儿期未接触过已烯雌酚的人相比，睾丸异常的发生率有显著增加。病人的精液检查表现为精子计数减少和精子活力下降，从而说明病人生育力的损害可能是应用己烯雌酚治疗后的另一个后果。这些病例，我们称之为“DES综合症”。

同时，怀孕期间服用己烯雌酚还可造成胎儿畸形，使女性男性化、男性女性化，出现尿道下裂、附睾、睾丸和精子异常，甚至引起脑积水、脑脊膜膨出等。同时，对孕妇还可能造成肝脏和肾脏的损害，使哮喘的发病率明显上升，还可能促使胆汁中的胆固醇饱和而形成结石，诱发胰腺炎和血栓栓塞性疾病。这时人们才发现，己烯雌酚是一种环境激素，与雌激素受体结合后会干扰人的内分泌，诱发生殖器病变与肿瘤。可是，就像历史上许许多多的“药品事故”，想要弥补时，为时已晚。

安全术语

S36/37/39Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴适当的防护服、手套和护目镜或面具。

S45In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the label whenever possible.)

若发生事故或感不适，立即就医(可能的话，出示其标签)。

S53Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接触，使用前须获得特别指示说明。

S60This material and its container must be disposed of as hazardous waste.

该物质及其容器须作为危险性废料处置。

S61Avoid release to the environment. Refer to special instructions / safety data sheets.

避免释放至环境中。参考特别说明/安全数据说明书。

风险术语

R40 Limited evidence of a carcinogenic effect.

少数报道有致癌后果。

R45May cause cancer.

可能致癌。

R61May cause harm to the unborn child.

可能对胎儿造成伤害。

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

R51/53 Toxic to aquatic organisms, may cause long-term adverse effects in the aquatic environment.

对水生生物有毒，可能对水体环境产生长期不良影响。