老年人原发性血小板增多症

　　原发性血小板增多症(primary thrombocytosis)是以血小板增多、形态和功能异常为特征的巨核细胞异常增殖的克隆性疾病。主要的临床特点为原因不明的血小板显著、持续增多，并有出血和血栓形成的倾向。半数以上有脾肿大。

1.目前因本病的病因不清，血小板增多的机理不明确，但在临床表现上是一种多发性血栓伴有出血的疾病。血小板的增高对血液黏滞度的影响很大，易发生血栓，虽然表现为血小板数量增多，但因其异常增殖的是病态血小板，黏附、聚集及血小板ⅲ因子释放等功能很差，故又容易出血。

2.本病与真性红细胞增多症及骨髓纤维化，有互相转化的关系，部分病人可向慢性粒细胞白血病转化，有学者认为可能与异常增殖的克隆不稳定有关。

　　自1920年diqugielmo首例报道以来，国内外已有许多报道，但总的发病情况不详。本病最常见于40岁以上成年人及老年人，男女均可发病。

　　病因不明。

　　血小板增多的机理还不清楚。可能由于造血干细胞异常导致巨核细胞系增殖，血小板生成明显增加以及过多的血小板从脾脏和肝脏贮存池中释放入循环血液中。发生出血的主要原因是血小板极度增多或合并血管退行性病变致血管内血栓形成，梗死区溃破以及血小板功能和凝血机制的异常。巨核细胞系增殖还可累及骨髓外组织，例如肝脏、脾脏出现巨核细胞为主的增生灶。此外，曾见到家族性原发性血小板增多症。

　　大多数患者有出血和(或)血栓形成的症状。以出血为常见，尤以胃肠道、齿龈和鼻出血最多见，女性患者常有月经过多。瘀点、瘀斑较少见。大多为自发性的或轻微外伤后容易出血。血栓形成的相应部位有坏死和(或)继发性萎缩性病变，其表现多样化。动脉血栓形成多见于肢体，如下肢血栓形成引起间歇性跛行；四肢的周围动脉血栓形成引起指(趾)疼痛或坏疽；肠系膜和脾栓塞表现为急腹症。肺、肾、脑或肾上腺等一旦有血栓形成，病情突变，甚至死亡。约80%患者有明显的脾脏肿大，也有脾不肿大者，可能是反复栓塞而萎缩。肝脏也可肿大。痛风罕见。更有一部分患者长期无症状。

　　并发症有易出血、肠系膜和脾栓塞癫痫、脑出血。

1.血象 血小板计数＞1000×109/l，持续存在，甚至高达1400×109/l，以致血小板无法计数。血液涂片中见到成堆的血小板，大小不匀，形态奇异，有巨大的、球形的，胞质有伪足的血小板，偶见巨核细胞及其碎片。红细胞计数大多正常，少数有轻度的红细胞增多。当伴有脾萎缩时，血液涂片中可见到howell-jolly小体及靶细胞。白细胞计数大多增加，多在(10～40)×109/l，分类见到中性粒细胞增加及核“左移”现象，也可见到晚幼粒和中幼粒细胞及嗜酸和嗜碱性粒细胞轻度增加。

2.骨髓检查 骨髓液涂片中有核细胞显著增多，巨核细胞尤为明显，常呈丛状或成片状分布，幼稚型巨核细胞增多并有产生血小板现象，还可见到巨大的异形的巨核细胞。血小板显著增加，聚集成堆。骨髓活组织切片中亦见到多形性巨核细胞增生(巨大型和小型巨核细胞)，呈簇状或弥漫分布。

3.电镜检查 血小板超微结构有各种的形态改变。血小板呈球形或异常增大，α颗粒及致密颗粒减少，出现异形的颗粒，如杆状颗粒，开放管道系统肥大、增生或破裂，出现粗面内质网池，发育良好的高尔基复合体及髓鞘小体。

4.血小板功能检查 出血时间延长，毛细血管脆性试验阳性，血凝块回缩不佳或回缩过度，血小板黏附率减低。常见到血小板自然聚集，对诱导剂的聚集反应减弱。部分患者血小板第ⅲ因子活性减弱，血小板第ⅳ因子活性增高。血小板膜糖蛋白ⅰ明显减少，膜蛋白ⅳ明显增多，膜上α-肾上腺素能受体数减少。血栓弹力图(teg)检查，多数显示血栓最大振幅(ma)增大(60mm以上)，少数呈典型的“瓶颈”类型。

5.其他 中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血清尿酸和维生素b12常增加。钾、磷、锌、黏多糖、乳酸脱氢酶、酸性磷酸酶及β-血栓球蛋白的血清水平假性增高，甚至有假性低氧血症。染色体常有异常，包括超2倍体、低2倍体以及c组染色体的附加或缺失。有人认为，21q-现象是本病染色体畸变的一个重要特征。未见典型的ph染色体。血浆纤维蛋白原含量正常，有助于与反应性血小板增多症鉴别。

　　如合并脑出血者，ct扫描可发现异常。

　　诊断依据包括：①有出血和(或)血栓病史，脾脏肿大；②血小板数＞1000×109/l(100万/mm3)，伴有形态和功能异常；③白细胞数增高；④骨髓增生，巨核细胞系增生尤为突出，并有大量血小板形成；⑤能除外反应性或继发性血小板增多及真性红细胞增多症等。血小板持续地显著增多是最主要的依据。

　　反应性和继发性血小板增多主要见于脾脏切除后、急性感染恢复期、局限性缺血性结肠炎、慢性炎症、溶血性贫血、结核病、结节病、类风湿性关节炎、肝硬化、亚急性细菌性心内膜炎以及恶性肿瘤等。反应性血小板增多的程度大多是轻、中度，一般不超过1000×109/l(100万/mm3)，且常是暂时的。此外，血清乳酸脱氢酶增高，血小板大小参差不均，脾脏肿大，出血，血栓形成及血小板形态和功能异常等均未见，或不常见于反应性或继发性血小板增多症，因此鉴别不太困难。

　　若无症状，可以不治疗。血小板数显著增多伴有出血和血栓形成时，根据具体情况分别选用各种治疗方法。

1.化学治疗 可选用下列1种药物。白消安(马利兰)，开始剂量4～6mg/d，口服。苯丁酸氮芥(瘤可宁)，0.1～0.15mg/(kg·d)，口服。环磷酰胺，100～200mg/d，口服。氧芬胂(马法兰)，2～4mg/d，口服。羟基脲，15mg/(kg·d)，口服。当血小板数降至正常或接近正常时停止用药。应防止骨髓严重抑制。

2.放射治疗 采用32p治疗，首次剂量111～148 mbq(3mci/m2)，6～8周后，血小板数达到最低值。必要时，3个月后重复治疗1次。

3.择优方案

(1)对于血小板计数＞10×1011/l，需要用骨髓抑制性药物，首选羟基脲，0.5～1.0g，3次/d，口服。动态观察血小板及白细胞计数，如果发生白细胞＜2.0×109/l，需及时减量或停药。

(2) 干扰素(α-2b干扰素)，300万u，每周3次，皮注，治疗时间＞3个月。对于控制血小板数量，预防疾病的转化有明显抑制作用，可延长疾病的稳定期。

(3)可持续小量应用阿司匹林，300～700mg/d，1次/d，口服。对治疗及防治血栓有明显作用，但易发生或加重消化性溃疡。

　　et患者的预后关键在于预防和治疗血栓形成和栓塞，以及控制各种出血并发症，如无上述并发症发生，患者可长期存活10～15年以上；若发生上述并发症，生存期明显缩短，多在数年内死于脑出血、脑血栓或消化道出血。

本病部分患者晚期红细胞计数可上升，并发或转成骨髓纤维化，约10%老年人et可转化为cml、pv和急性白血病，但本病不向急性巨核细胞白血病转化。

　　对于出血倾向严重者，除控制血小板的数量外，要及时输注新鲜血小板制剂，防止发生颅内出血。