老年人霍奇金淋巴瘤

中文名：老年人霍奇金淋巴瘤 英文名：senileHodgkin’slymphoma 别　名：老年霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’slymphoma)是淋巴系统的一种独特的恶性疾病开始常发生于一组淋巴结然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织其组织病理学特征为恶性Reed-Sternberg(里-斯)细胞的出现和适当数量的细胞背景。根据其外观和里-斯细胞、淋巴细胞以及纤维化的相对比例可分为4种组织学类型：淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞耗竭型。组织学亚型鶒是决定患者临床表现、预后和恰当治疗的主要因素。

　　一、淋巴结和淋巴组织起病

　　浅表淋巴结起病占多数，而HD又多于NHL.受累淋巴结以颈部为最多，其次是腋下、腹股沟。一般为无痛性，进行性肿大，中等硬度。早期可活动，晚期多发生粘连及多个肿大淋巴结融合成块。有些HD患者淋巴结肿大在某一时间可暂时停顿，甚至缩小，以致于误诊为淋巴结炎或淋巴结核。

　　深部淋巴结起病，以纵隔淋巴结为多见，肿大之淋巴结可压迫上腔静脉，引起上腔静脉综合征。也可压迫气管、食管、喉返神经而相应发生呼吸困难、吞咽困难和声音嘶哑等症状。纵隔NHL并发淋巴肉瘤细胞白血病者较多见。而青年妇女纵隔首发之HD多为结节硬化型，对治疗反应常不满意。

　　原发于腹膜后淋巴结的恶性淋巴瘤，以NHL为多见，可引起长期，不明原因的发热，给临床诊断造成困难。首发于咽淋巴环的淋巴瘤，多见于NHL，且常伴随膈下侵犯。症状有咽痛、异物感、呼吸不畅和声音嘶哑等。

　　原发于脾和肝的淋巴瘤较少见，但在病程中侵犯脾和肝则常见，尤以脾受累更为多见。肝的病变系由脾脏通过静脉播散而来的。肝脾肿大和黄疸为常见症状。少数病人发生门脉高压，酷似肝硬化。

　　二、结外起病

　　除淋巴组织以外，身体任何部位都可发病，其中以原发于胃肠最为常见，胃及高位小肠淋巴瘤可有上腹痛、呕吐等症状。小肠淋巴瘤好发于回盲部，常有慢性腹泻，也可发生脂肪泻，还可引起肠梗阻。原发于皮肤较少见(称为蕈样霉菌病)，但淋巴瘤的皮肤征象则较常见，有特异性和非特性两种表现。特异性表现有肿块、结节、浸润斑块、溃疡、丘疹等。非特异性表现有搔痒、带状疱疹、获得性鱼鳞癣、干皮症、剥脱性红皮病、结节性红斑、皮肤异色病等。

霍奇金淋巴瘤年发病率1/10万～4/10万人口，亚洲较少见。我国上海市1989年统计标准化年发病率1.1/10万人口。男性多于女性(1.3～1.4∶1)。发病年龄发达国家呈双峰分布，第1年龄高峰在15～39岁，第2峰在50岁以后。我国和日本发病无年龄的双峰分布，发病多于40岁左右。

霍奇金淋巴瘤至今病因不明EB病毒的病因研究最受关注，约50%患者的RS细胞中可检出EB病毒基因组片段。已知具有免疫缺陷和自家免疫性疾病的患者霍奇金淋巴瘤的发病危险增加。单合子孪生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的发病危险高99倍，可能是由于对病因存在相同的遗传易感性和(或)相同的免疫异常。本病的病因及发病机制尚待进一步研究。

1.病理组织学霍奇金淋巴瘤病理组织学主要表现：(1)病变部位淋巴结等正常淋巴组织结构全部或部分破坏。(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分多为淋巴细胞并可见浆细胞嗜酸粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织。在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等鶒的典型RS细胞及其变异型(图1)。典型RS细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显健康搜索胞质丰富若细胞表现对称的双核称“镜影细胞”。RS细胞及不典型(变异型)RS细胞是霍奇金淋巴瘤的真正肿瘤细胞。最近应用单细胞显微技术结合免疫表型和基因型检测证明RS细胞来源于淋巴细胞，主要来源于B淋巴细胞。 2.病理组织学分类近30余年来国际上广泛采用1965年制定的霍奇金淋巴瘤Rye分类方案(表1)。新近提出的WHO分类(表2)将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodularlymphocyte-predominantNLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classicalHL)结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式．背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞。典型的RS细胞罕见大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/histocytic)细胞，细胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周似“爆玉米花样”故又称爆玉米花(popcorn)细胞，L/H细胞表达B细胞相关抗原(CD19、CD20CD22、CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15及CD30均阴性。临床多表现颈部限局性病变，局部治疗疗效好，预后好。经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodularsclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-richclassicalHL)、混合细胞型(mixedcellularityHL)和淋巴细胞减少型(lymphocytedepletionHL)4个亚型，与Rye分类雷同。欧美发达国家以结节硬化型多见，我国以混合细胞型较多。WHO分类较好地反映了不同组织学类型与其病程临床生物学特征及预后的相关性。目前我国正在推广应用WHO分类。

1.血象及生物化学检查贫血多见于晚期患者为正色素正细胞性贫血。偶见溶血性贫血，2%～10%患者Coombs试验阳性。少数病例可出现中性粒细胞增多。外周血淋巴细胞减少(＜1.0×109/L)、血沉增快、血清乳酸脱氢酶升高可作为病情检测指标。 2.免疫学检查本病存在细胞免疫缺陷，表现迟发性皮肤免疫反应低下。经典型霍奇金淋巴瘤的RS细胞CD15及CD30抗原表达阳性，健康搜索是识别RS细胞的重要免疫标志

当疑有纵隔、肺门淋巴结及肺部淋巴瘤时，可作胸后前位及侧位X线摄片。骨X线检查核素扫描等健康搜索 >Coombs试验 >乳酸脱氢酶 >淋巴细胞 >血沉。

1.淋巴结肿大淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤的最常见临床表现90%患者以淋巴结肿大就诊约70%表现颈部淋巴结肿大，50%具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大 。

2.淋巴结外器官受累的临床表现霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织少见(＜10%)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍引起多种多样的临床表现(参阅非霍奇金淋巴瘤临床表现)。

3.全身症状初诊时多数患者无明显全身症状，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦发热可为低热，有时为间歇高热(Pel-Ebstein热)此外可有瘙痒乏力等。

4.不同组织学类型的临床表现结节性淋巴细胞为主型占HL的4%～5%。发病的中位数年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期限局性病变，约80%属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90%，10年生存率约90%。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差富于淋巴细胞型经典型霍奇金淋巴瘤约占6%，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变健康搜索，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见占60%～80%。多见年轻成人及青少年女性略多。常表现纵隔及膈上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占15%～30%。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞减少型少见，约1%。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结脾、肝和骨髓健康搜索诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。

5.临床分期与播散方式(1)临床分期：霍奇金淋巴瘤的病变范围(分期)采用AnnArbor/Cotswords分期系统(表3)。根据全身症状体检、实验室检查及影像学检查等临床分期检查(表4)确定病变范围为临床分期(clinicalstaging，CS)；在临床分期基础上对病变部位(受累淋巴结及器官)进行必要的活检，以及剖腹探查脾切除术进一步确定病变范围及性质为病理分期(pathologicstagingPS)。图2表示霍奇金淋巴瘤分期定义的淋巴结解剖区。准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据由于近年报道根据临床分期与根据剖腹探查病理分期制定的扩大野照射疗效间无显著差异，以及化疗的早期应用和剖腹探查招致的并发症和延迟治疗，剖腹探查已不再作为分期检查的常规方法。(2)播散方式：霍奇金淋巴瘤通常表现由原发灶沿淋巴路向邻近淋巴结有规律的逐站播散。晚期发生血行播散。 并发症： 主要并发多脏器功能损害，个别可转化为白血病等。

原因不明的进行性淋巴结肿大、纵隔肿块、腹部肿块及原因不明的长期发热或间歇热等应想到霍奇金淋巴瘤的可能，应及时进行淋巴结等活体组织检查，取得病理组织学诊断。

本病鉴别诊断(参阅非霍奇金淋巴瘤部分)常需与淋巴结核、病毒感染如传染性单核细胞增多症、结节病以及非霍奇金淋巴瘤等鉴别。并应注意与转移癌鉴别颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌甲状腺癌等，纵隔肿块需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。以上疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查病理组织学诊断是霍奇金淋巴瘤确诊的主要依据，必不可少。病理学诊断通常要具有典型的RS细胞鶒，并需结合淋巴细胞、浆细胞嗜酸粒细胞等多种反应性细胞成分背景的总体组织象，以及参考CD15、CD30等免疫标志做出病理诊断健康搜索。临床医生则应综合患者临床表现及病理检查结果做出全面诊断，包括霍奇金淋巴瘤的病理类型及临床分期。

1.早期

霍奇金淋巴瘤的治疗(1)早期霍奇金淋巴瘤鶒的传统治疗：放射治疗是Ⅰ、Ⅱ期及Ⅲ1A期HL传统的治疗方法。20世纪60年代Kaplan等确定了肿瘤根治的照射剂量3600～4400cGy/4～5周及采用扩大野照射技术照射野包括病变淋巴结区及临床未发现病灶的邻近淋巴结区。设计了斗篷野(mantle野)、锄形野盆腔野。锄形野加盆腔野组成倒Y野。次全淋巴结照射(sub-totalnodualirradiationSTNI)包括斗篷野加锄形野。全淋巴结照射(totalnodalirradiation，TNI)包括斗篷野和倒Y野(图3)。Ⅰ期Ⅱ期、Ⅲ1A期HL传统的标准治疗采用STNI(膈上病变可不予盆腔野照射)或TNIⅠ期、Ⅱ期患者10年生存率约90%，Ⅲ1A期70%～80%(2)早期(CSⅠ、Ⅱ期)HL治疗的新认识和新策略：现代放疗和化疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈性肿瘤但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31%，死亡原因中第二肿瘤占11%～38%(实体瘤和急性非淋巴细胞白血病)，急性心肌梗死13%，肺纤维化1%～6%。此外还可引起不育以及畸形等MOPP及COPP化疗方案中烷化剂(氮芥、环磷酰胺)及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育ABVD方案中阿霉素等蒽环类药可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博来霉素可产生肺纤维化放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌)，心脏损害使急性心肌梗死健康搜索的危险增加3倍(斗篷野照射)放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在对HL治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包括：年龄＞50岁、B症状(主要指发热、消瘦)、纵隔或脾巨大肿块病变(巨大肿块指肿块最大直径≥10cm纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最大直径≥胸椎5～6水平胸腔内径的1/3)、病变≥3个淋巴结区受累、血沉快(≥30mm/h伴有B症状，≥50mm/h不伴有B症状)早期(CSⅠ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤根据上述预后因素分为预后良好组(无上述不良预后因素)及预后不良组(具有1个或更多不良预后因素)，并分别制定不同的治疗策略。90年代以来分析百万电子伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98%，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy＜6cm肿瘤照射量为36.9Gy，＞6cm肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少健康搜索。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同，取长补短有机结合，可适当减少放射剂量及缩小放射野，同时适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药及博来霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育，从而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。Diehl等推荐CSⅠ-Ⅱ期无不良预后因素的患者可采用扩大野照射(DT30～36Gy)；或4～6周期化疗(如ABVD方案)加病灶野放疗(DT20～36Gy)鶒。CSⅠ、Ⅱ期伴有不良预后因素的患者可采用4～6周期化疗加病灶野放疗(DT20～36Gy)鶒 。

2.晚期

(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治疗联合化学治疗是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案有MOPP、COPP、ABVD和ABVD/MOPP(或COPP)交替方案(表5)。MOPP或COPP治疗完全缓解率70%～80%，ABVD治疗完全缓解率75%～82%ABVD/MOPP交替方案完全缓解率83%～89%。应用联合化疗治疗达完全缓解后需再给予2个周期的巩固化疗。通常共需6～8个周期Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50%～70%。巨块病灶或残存病灶可加病灶野放疗。

3.挽救治疗晚期HL应用ABVD或MOPP(COPP)/ABVD联合化疗方案完全缓解率约80%，复发率约30%，治愈率约65%尚不令人满意。初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救治疗。(1)初治单独放射治疗后复发病例可给予联合化疗仍可取得良好的疗效。总生存率与初治接受放、化疗综合治疗无显著差异。(2)初治联合化疗完全缓解后超过12个月以上的延迟复发病例应用最初的化疗方案仍可取得良好疗效长期生存率约45%(3)初治联合化疗方案如MOPP和COPP不能达到完全缓解的病例或完全缓解后12个月内短期复发病例，应改用与原化疗方案无明显交叉耐药性的新方案，如MOPP或COPP改为ABVD方案；或ABVD改为COPP方案。如对MOPP及ABVD方案均耐药可改用依托泊苷、长春瑞滨、司莫司汀等药组成新的化疗方案。短期复发病例上述挽救化疗疗效不佳，长期生存率约14%。(4)短期(12个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，可进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30%～50%，化疗耐药病例仅约20%(表6) 预后： 下列各种因素在霍奇金病初诊时有提示预后价值：①疾病的临床分期：疾病的范围愈小预后愈好；②组织学亚型：淋巴细胞为主型和结节硬化型较混合细胞型预后为佳，而后者又较淋巴耗竭型为佳；③肿瘤细胞负荷大者差；④全身症状：发热、盗汗、体重减轻较之无这些症状者差；⑤年龄：＞40岁者较差；⑥疾病部位的数目、结外病变的数目以及有无骨髓病变；⑦性别：女性较男性疾病进展慢。 预防： 血液系统恶性疾病包括恶性淋巴瘤预防的主要措施应注意避免引起本病的发病因素。