病毒唑

基本信息

中文名称：利巴韦林

中文别名：1-β-D-Ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide; 1-β-D-呋喃核糖-1,2,4-三氮唑-3-羟酰胺; 三氮唑核苷; 1-beta-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4,-三氮唑-3-羧酰胺; 三唑核苷; 病毒唑; 威乐星

英文名称：ribavirin

英文别名：RTC; Copegus; varazid; 1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide; VIRAMID; Virazde; RBV

CAS号：36791-04-5

分子式：C8H12N4O5

结构式：

分子量：244.20500

精确质量：244.08100

PSA：143.72000

ATC编码：J05AB04

PubChem：5064

DrugBank：APRD00081

物化性质

外观与性状：无色固体

密度：2.08 g/cm3

熔点：174-176°C

沸点：639.8ºC at 760 mmHg

闪点：340.7ºC

折射率：-36 ° (C=1, H2O)

水溶解性：>=10 G/100 ML AT 19 ºC

储存条件：2-8ºC

安全信息

符号：GHS08

信号词：危险

危害声明：H360

警示性声明：P201; P308 + P313

包装等级：II

危险类别：9

海关编码：2933290090

危险品运输编码：UN 3152 9/PG 2

WGK Germany：3

危险类别码：R61

安全说明：53-22-45-37/39-26

RTECS号：XZ4250000

危险品标志：Xi

用途

为广谱核苷类抗病毒药物。

名称含量

本品为1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺。按干燥品计算，含C8H12N4O5应为98.5%～101.5%。

性状

本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味。

本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚或二氯甲烷中不溶。

4.5.1比旋度

取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含40mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录ⅥE），比旋度为-35.0°至-37.0°。

鉴别

（1）取本品约0.1g，加水10ml使溶解，加氢氧化钠试液5ml，加热至沸，即发生氨臭，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液的主峰保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》22图）一致。

检查

酸度

取本品1.0g，加水50ml溶解后，加饱和氯化钾溶液0.2ml，摇匀，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ H），pH值应为4.0～6.5。

溶液的澄清度与颜色

取本品0.5g，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与2号浊度标准液（2010年版药典二部附录ⅨB）比较，不得更浓；如显色，与黄色或黄绿色1号标准比色液（2010年版药典二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深（供注射用）。

有关物质

取本品，加流动相溶解并制成每1ml中约含0.4mg的溶液作为供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的25%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过0.5%（2010年版药典二部附录ⅧL）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.1%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之十。

含量测定

照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）测定。

1 色谱条件与系统适用性试验

用磺化交联的苯乙烯一二乙烯基共聚物的氢型阳离子交换树脂为填充剂；以水（用稀硫酸调节pH值至2.5±0.1）为流动相；检测波长为207nm。理论板数按利巴韦林峰计算不低于2000。

2测定法

取本品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含利巴韦林50μg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取利巴韦林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

类别

抗病毒药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

（1）利巴韦林口服溶液 （2）利巴韦林片 （3）利巴韦林含片 （4）利巴韦林注射液 （5）利巴韦林胶囊 （6）利巴韦林颗粒 （7）利巴韦林滴眼液 （8）利巴韦林滴鼻液 （9）利巴韦林葡萄糖注射液 （10）利巴韦林氯化

方法名称

利巴韦林原料药－利巴韦林－高效液相色谱法

应用范围

该方法采用高效液相色谱法测定利巴韦林原料药中利巴韦林的含量。

该方法适用于利巴韦林原料药。

方法原理

供试品经流动相溶液溶解并定量稀释，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长207nm处检测利巴韦林的峰面积，计算出其含量。

所需物品

试剂：1. 水

⒉ 稀硫酸

仪器设备：1. 仪器

⒈1 高效液相色谱仪

⒈2 色谱柱

氢型阳离子交换树脂，磺化交联的苯乙烯-二乙烯基共聚物为填充剂，理论塔板数按利巴韦林峰计算应不低于3000。

⒈3 紫外吸收检测器

⒉ 色谱条件

⒉1 流动相：水（用稀硫酸调节pH值至2.5±0.1)

⒉2 检测波长：207nm

⒉3 柱温：室温

试样制备：1. 稀硫酸

取硫酸57mL，加水稀释至1000mL，即得。

⒉ 对照品溶液的制备

精密称取利巴韦林对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含50µg的溶液，即为对照品溶液。

⒌2 供试品溶液的制备

精密称取供试品适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含利巴韦林50µg的溶液，即为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

钠注射液 （11）注射用利巴韦林

原理

利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性抑制作用。

利巴韦林是一种前体药物，当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时，它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。它究竟如何影响病毒的复制，尚不清楚。

适应症

用于防治流感、副流感、甲、乙、丙型肝炎、麻疹、腮腺炎、水痘、单纯疱疹、带状疱疹、病毒性眼角膜炎、疱疹性口腔炎、小儿腺病毒肺炎，可能还有抗肿瘤作用。

药理作用

为广谱抗病毒药，能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶，阻断肌苷酸转化为鸟苷酸，从而抑制病毒的RNA和DNA合成，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。

国内临床已证实对流行性出血热有效，尤其对早期病人疗效明显，有降低病死率，减轻肾损害，降低出血倾向，改善全身症状等作用。

药代动力学

利巴韦林是核苷转运可能从消化道吸收吸收约45%，这是适度增加脂肪餐（约75%）。一旦在血浆中，利巴韦林是通过细胞膜的运输也由核苷转运。

利巴韦林广泛分布于所有组织，包括脑脊液和脑。利巴韦林的药代动力学被捕获的细胞内，特别是红血细胞（红细胞），缺乏这种酶，一旦它被添加激酶，并因此获得高浓度的药物，以去除磷酸盐磷酸盐形式为主。大多数的激酶活性的药物转换，积极核苷酸的形式，是由腺嘌呤激酶。这种酶是病毒感染的细胞中较为活跃。

约有三分之一吸收的利巴韦林不会进入尿液排出。

不良反应

由于利巴韦林会在红细胞内发生反应，主要严重不良反应是溶血性贫血，这可能会恶化已经存在的心脏疾病。利巴韦林通常会抑制谷胱甘肽，从而损伤红细胞的细胞膜，使氧的红血球细胞裂解。红细胞的逐渐减少，还会导致贫血。贫血现象，可能会通过减少用量来减轻症状。利巴韦林也会有导致畸形的作用。

①贫血、白细胞减少。②皮疹、腹泻、胃肠道出血。③血清胆红素升高。

该品最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗最初1-2周内出现血红蛋白、红细胞及白细胞下降，其中约10%的病人可能伴随心肺方面的副作用。也可出现网状细胞增多。治疗前后治疗中应频繁检测血红蛋白，有地中海贫血和镰状细胞贫血患者不推荐使用该品。有胰腺炎症状或者明确有胰腺炎患者不可使用该品。已经报道伴随有贫血的患者服用该品可引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用该品。如使用该品出现任何心脏病恶化症状，应立即停药并给予相应治疗。

在该品临床试验中观察到的一般全身不良反应有：疲倦，头痛，虚弱，乏力，胸痛，发热，寒战，流感等症状。神经系统症状：眩晕。消化系体统有食欲减退，胃部不适，恶心呕吐，轻度腹泻，便秘，消化不良等，肌肉骨骼系统症状有肌肉痛，关节痛，神经系统有失眠，情绪化，易激惹，抑郁，注意力障碍，神经质等，呼吸系统症状有呼吸困难，鼻炎等，皮肤附件系统出现脱发，皮疹，瘙痒等。另外还观察到味觉异常，听力异常表现。

用量用法

1.口服：1日0.8～1g，分3～4次服用。

2.肌注或静脉滴注：1日每千克体重10～15mg，分2次。静滴宜缓慢。

3.滴鼻：用于防治流感，用0.5%溶液（以等渗盐水配制），每小时1次。

4.滴眼：治疗疱疹感染，浓度0.1%，1日数次。

注意事项

1. 0.5%溶液滴鼻，疗效可靠，小儿尤宜，开始间隔时间宜近，以后改为每2h一次。

2.不良反应：白细胞减少，贫血，腹泻，口干等。

3. 大剂量应用可致心脏损害，对有呼吸道疾患者可致呼吸困难、胸痛等。

4. 禁用：孕妇（可致畸胎）。。

毒理研究

重复给药毒性：小鼠、大鼠和猴在经口给予利巴韦林剂量分别为30、36和120mg/kg，给药时间为4周或更长时，可引起心脏损伤。

遗传毒性

利巴韦林浓度分别为0.015和0.03-5.0mg/ml，在无代谢活化物条件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纤维细胞）和L5178Y（淋巴瘤）的细胞转化和突变。浓度范围为3.75-10.0mg/ml在加入代谢活化物条件下，对L5178Y细胞突变率有一事实上的增加（3-4倍）。小鼠微核试验结果提示，静脉注射利巴韦林剂量范围为20-200mg/kg时，具有诱裂作用。在显性致死试验中，大鼠腹腔注射利巴韦林剂量范围为50-200mg/kg，连续5天，未见有致突变作用。

生殖毒性

雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时，可导致明显的生精管萎缩，精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月，生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示，成年大鼠经口给予利巴韦林剂量低至16mg/kg时，可引起睾丸操作（生精管萎缩），未进行更低剂量的研究。尚未对雄性动物的生死能力进行研究。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚和1.0mg/kg，结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道，其发生率和严重程序随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/kg，其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg（根据表面积推算，分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg）。

致癌性

大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg长期研究结果提示，利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果，但这试验证实，给予利巴韦林剂量分别为20-75和10—40 mg/kg，小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与利巴韦林长期给药有关。

国内人体生物利用度研究资料表明，利巴韦林颗粒口服后吸收迅速，在60-90分钟内血药浓度可达到峰值。利巴韦林进入体内后，经磷酸化生成具有活性的代谢产物—利巴韦林单磷酸。消除半衰期约为24小时。利巴韦林能滞留于红细胞内。主要由肾脏排泄，仅有少量随粪便排出。

口服后利巴韦林吸收迅速而完全。然而由于首过效应，绝对生物利用度平均值为64%(44%）。在单次服用200～1200mg剂量范围内，利巴韦林的剂量与AUC0-t（从0时间到最后测试点之间的AUC）之间存在线性关系。但剂量与Cmax之间的关系呈曲线性的，单剂量在400～600mg以上时趋近于渐近线。

多次口服后，可以观察到在血浆中有6倍的利巴韦林蓄积（以AUC12hr为基础）。连续口服600mg，每日两次，大约四周可以达到稳态，稳态血浆平均浓度为2200(37%）ng/ml，停药后测量的平均半衰期为298(30%）小时，这表明该品可能存在从非血浆部分缓慢消除。

食物对利巴韦林吸收的影响：在单剂量药物研究中，当利巴韦林与高脂肪餐（841千卡热量，53.8g脂肪，31.6蛋白质和57.4g糖类）一同食用时，AUCtf和Cmax增加70%。尚没有足够的数据来证实这些结果的临床相关性。临床药效研究时未进行关于食物消耗方面的说明。（见用法用量）

抗酸剂对利巴韦林吸收的影响：服用利巴韦林的同时服用一种抗酸剂包含镁、铝和二甲硅油，会导致利巴韦林AUCtf平均值下降14%。单剂量研究结果临床相关性未知。[见表1]

表1慢性肝炎成年患者服用利巴韦林后的平均药代动力学参数（N=12)

利巴韦林能进入红细胞内，并已被确认通过es—型核苷载体进入的。实质上这种类型载体存在于所有类型的细胞中，可以导致分布容积扩大。利巴韦林与血浆蛋白结合少。

代谢途径

利巴韦林有两种代谢途径：（i）一种是在有核细胞中可逆的磷酸化；（ii）另一种是包括脱核糖基化和胺水解产生一种三吡咯羧酸代谢物的代谢途径。利巴韦林及其三吡咯酰胺和三吡咯羧酸代谢物经肾排泄。口服600mg14C-利巴韦林后，在336小时内在尿及粪便中分别有61%和12%左右消除，其中未经转化的利巴韦林只占17%。

人及大鼠肝脏微粒体体外代谢研究结果表明：利巴韦林很少或几乎不通过细胞色素P450代谢，只有极少量潜在的酶—药物之间相互作用。

特殊人群

肾功能障碍：患有不同程度的肾功能障碍的HCV感染患者中服单剂量（400mg）的利巴韦林后，肌酐清除率值在10～30ml/min的患者较对照组（肌酐清除率>90ml/min）AUCtf值大了3倍，较肌酐清除率值在30～60ml/min的患者AUCtf值大了2倍，这均是因为清除率下降减少了药物消除。多次给药后利巴韦林的药代参数很难预测。血液透析不能有效清除利巴韦林。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林（见注意事项）。

肝功能障碍：具有轻、中、重度肝功能障碍患者（按Chaild-pugh分类为A、B、C）分别口服单剂量（600mg）的利巴韦林后，与对照组相比平均AUCtf值没有明显的不同。然而平均Cmax值随肝功能障碍的严重而增大，患有严重肝功能障碍的患者比对照组的Cmax值大2倍。

儿科患者：尚未对儿科患者进行详细药动学研究。

老年患者：尚未对老年患者进行药动学研究。

性别：在对18个男性患者及18个女性患者进行的单剂量研究中，没有发现明显的性别药动学不同。利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明，利巴韦林对呼吸道合胞病毒（RSV）具有选择性的抑制作用。

功能主治：本品适用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎，皮肤疱疹病毒感染。

用法用量：本品用温开水完全溶解后口服。

1. 用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，连用7天。

2. 用于皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3～4次，连用7天。

剂型：颗粒剂

不良反应：

利巴韦林最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗后最初1-2周内出现血红蛋白下降，其中约10%病人可能伴随心肺方面副作用。治疗前后及治疗中应 频繁监测血红蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。已经有报道伴随有贫血的患者服用利巴韦林可引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。

在利巴韦林有关的临床试验中观察到的一般全身不良反应有：疲倦、头痛、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状等。神经系统症状：眩晕；消化系统症状有食欲减退，胃部不适、恶心呕吐、轻度腹泻、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系统症状有肌肉痛、关节痛；精神系统有失眠、情绪化、易激惹、抑郁、注意力障碍、神经质等；呼吸系统症状有呼吸困难、鼻炎等；皮肤附件系统出现脱发、皮疹、瘙痒等；另还观察到味觉异常、听力异常表现。

禁忌：

1. 对本品中任何成分过敏者禁用。

2. 孕妇禁用。

3. 禁用于有自身免疫性肝炎患者。

注意事项：

1. 定期进行血常规（血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数）、血液生化（肝功能、TSH）检查，尤其血红蛋白检查（包括在开始前、治疗第2周、第4周）。对可能怀孕妇女每月进行怀孕测试。

2. 严重贫血患者慎用，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。

3. 肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林。

4. 利巴韦林对诊断有一定干扰，可引起血胆红素增高（可高达25%），大剂量可引起血红蛋白降低。

5. 尽早用药，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日内给药，利巴韦林不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。

成份：本品主要成分为利巴韦林。

性状：本品为白色或类白色颗粒。

孕妇及哺乳期妇女用药：已经充分的动物研究证实利巴韦林有明显的致突变和胚胎毒性（在低于人体用量的1/20时即可出现），利巴韦林会引起胎儿先天畸形或死亡，在治疗开始前、治疗期间和停药后至少6个月，服用利巴韦林的男性和女性均应避免怀孕，可能怀孕者应采用至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕应立即告知医生。孕妇禁用利巴韦林。少量药物经乳汁排泄，因为对乳儿潜在的危险，不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。

儿童用药：目前尚缺乏详细的研究资料。

老年用药：尚未进行充分的65岁以上老年患者临床研究。在老年患者中使用利巴韦林发生贫血的可能性大于年轻患者，老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者服用利巴韦林。

药物相互作用：利巴韦林可抑制齐多夫定转变成活性型的磷酸齐多夫定，因此，利巴韦林与齐多夫定同用时有拮抗作用。

药理作用：抗病毒药。对多种病毒有抑制作用，如RNA病毒的流感病毒、上呼吸道合胞病毒和DNA病毒的疱疹病毒。其作用机理目前还不完全清楚。