柳氮磺胺吡啶

基本信息

中文名称：柳氮磺吡啶

中文别名：柳氮磺胺吡啶、柳酸偶氮磺胺吡啶、水杨酸偶氮磺胺吡啶、水杨酰偶氮磺胺吡啶

英文名称：Sulfasalazine

英文别名：Azulfidine、Colo-Pleon、Gastropyrin、Salazopyrin、Salazopyrina、Salazosulfapyridine、Salicylazosulfapyridine、Salicylazosulphapyridine、Salisulf、Sulphasalazine

CAS号：599-79-1

分子式：C18H14N4O5S

分子量：398.39300

精确质量：398.06800

PSA：149.69000

LogP：4.85540

物化性质

外观与性状：暗黄色至棕黄色粉末，无臭。

溶解：易溶于氢氧化钠，微溶于乙醇，不溶于水、氯仿、乙醚、苯。

密度：1.48g/cm3

熔点：260-265 °C (dec.)(lit.)

沸点：630.9ºCat760mmHg

闪点：335.4ºC

折射率：1.691

储存条件：保存在阴凉、干燥、避光的容器里。远离火源。

安全信息

符号：GHS08

信号词：危险

危害声明：H317; H334

海关编码：2935009090

WGK Germany：2

危险类别码：R42/43

安全说明：S22-S29/56-S45

RTECS号：VO6250000

危险品标志：Xn

生产方法

2-氨基吡啶与N-乙酰氨基-苯磺酰氯反应,随后水解得到磺酰吡啶胺,即磺胺吡啶,磺胺吡啶重氮化后与水杨酸偶合、酸化即制得柳氮磺胺吡啶。

用途

用于溃疡性结肠炎的治疗。该品口服后很少吸收，在肠壁中分解起治疗作用。有抗炎和抗菌的双重作用。近年的许多资料表明，它还能抑制免疫复合物及类风湿因子的合成，从而对类风湿关节炎的免疫病理损伤发生影响。该药用于治疗炎性肠病及类风湿关节炎已有40多年的历史。由于柳氮磺吡啶以往多为短期和非对照应用，因此人们曾一度对其疗效褒贬不一。20世纪70年代后期的试验证明，该药可改善类风湿关节炎的临床症状，并能使C反应蛋白和血沉有不同程度下降。

来源(名称)、含量(效价)

本品为5-[对-（2-吡啶胺磺酰基）苯]偶氮水杨酸。按干燥品计算，含C18H14N4O5S应为97.0%～101.5%。

性状

本品为暗黄色至棕黄色粉末；无臭。

本品在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶；在氢氧化钠试液中易溶。

鉴别

（1）取含量测定项下的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA）测定，在359nm的波长处有最大吸收。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》620图）一致。

检查

酸度

取本品1.0g，加水100ml，置水浴中加热5分钟，放冷，滤过，取滤液50ml，加酚酞指示液2滴与氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）0.5ml，应显红色。

氯化物

取本品1.0g，加水100ml，加热至70℃，5分钟后，放冷，滤过，取滤液25ml，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧA），与标准氯化钠溶液7.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.028%）。

硫酸盐

取氯化物检查项下的滤液50ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.04%）。

有关物质

取本品适量，精密称定，加氨溶液（取浓氨溶液8ml，用水稀释至1000ml）溶解并稀释制成每1ml中含1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用氨溶液定量稀释制成每1ml中含10μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH 4.8）为流动相A，以甲醇－磷酸盐缓冲液（pH 4.8）（80：20）为流动相B；按下表进行梯度洗脱，检测波长为320nm。柳氮磺吡啶峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液主成分峰高约为满量程的50%，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除磺胺吡啶峰与水杨酸峰外，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（4.0%）。供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰忽略不计。

水杨酸与磺胺吡啶

取有关物质项下的供试品溶液作为供试品溶液；取水杨酸对照品与磺胺吡啶对照品各适量，精密称定，加氨溶液溶解并定量稀释制成每1ml中各含5μg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法（2010年版药典二部附录Ⅴ D）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（pH 4.8）（取磷酸二氢钠1.0g与醋酸钠2.5g，加水900ml使溶解，并用冰醋酸调节pH值至4.8，用水稀释至1000ml）－甲醇（76：24）为流动相A，以甲醇－磷酸盐缓冲液（pH 4.8）（80：20）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为300nm。水杨酸峰与磺胺吡啶峰的分离度应大于2.0。取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照品溶液中水杨酸峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与水杨酸和磺胺吡啶保留时间一致的色谱峰，其峰面积不得大于对照品溶液中相应的峰面积（均不得过0.5%）。

干燥失重

取本品，在105℃干燥至恒重，减失重量不得过1.0%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

不得过0.2%（2010年版药典二部附录Ⅷ N）。

重金属

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

方法名称：

柳氮磺吡啶的测定—分光光度法

应用范围：

该方法采用分光光度法测定柳氮磺吡啶的含量。

该方法适用于柳氮磺吡啶。

方法原理：

取该品适量，加0.1mol/L氢氧化钠使溶解，再加入醋酸-醋酸钠缓冲液，以水为空白，照紫外-可见分光光度法，在359nm波长处，测定吸光度，按C18H14N4O5S的吸收系数（E1m）为658计算，即得。

试剂：

⒈ 0.1mol/L氢氧化钠溶液

⒉ 醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）

仪器设备：

可见分光光度计

试样制备：

⒈ 0.1mol/L氢氧化钠溶液

取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL，摇匀，即得。

⒉ 醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）

取醋酸钠18g，加冰醋酸9.8mL，再加水稀释至1000mL，即得。

⒊ 供试品溶液的制备

取该品0.15g，精密称定，置100mL容量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10mL使溶解，加水稀释至刻度，作为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：

精密量取上述供试品溶液5mL，置1000mL量瓶中，加水900mL，加醋酸-醋酸钠缓冲液（pH4.5）稀释至刻度，以水作为空白，照紫外-可见分光光度法，在359nm波长处，依法测定吸光度，按C18H14N4O5S的吸收系数（E1m）为658计算，即得。

药理作用

柳氮磺吡啶是水杨酸与磺胺吡吡啶的偶氮化合物，具有抗菌、抗风湿和免疫抑制作用。在肠道内被该处细菌分解为磺胺吡吡啶（SP）与5-氨基水杨酸（5-ASA）。SP有微弱的抗菌作用，它在药物分子中主要起载体作用，阻止5-ASA在胃和十二指肠部位吸收，仅在肠道碱性条件下，肠道微生物使重氮键破裂而释出有效成分。其机制目前认为主要是5-ASA与大肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用，减少大肠杆菌和梭状芽胞杆菌，同时抑制肠前列腺素的合成（溃疡性结肠炎患者前列腺素增加）以及其他炎症介质（白三烯）的合成。其抗风湿作用可能是通过磺胺吡吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质而产生的，从而抑制强直性脊柱炎和类风湿关节炎的免疫过程。柳氮磺吡啶在胃肠道几无吸收，对结缔组织有特别的亲和力，并从肠壁结缔组织中释放出磺胺吡吡啶。

药代动力学

柳氮磺吡啶的吸收随个体而异，一般较差。口服后在胃肠道吸收少，通过胆汁可重新进入肠道，药物在服用后1～2h于血浆中出现，3～5h可分解释放出磺胺吡吡啶，未被吸收部分被回肠末段和结肠细菌分解为5-氨基水杨酸与磺胺吡吡啶，残留部分自粪便排出。5-氨基水杨酸几乎不吸收，大部分以原形由粪便中排出，在粪便中浓度较高，仅部分被吸收，约1/3以乙酰化形式随尿排泄，但前者的N-乙酰衍生物可见于尿内。磺胺吡吡啶可被吸收并排泄，尿中可测知其乙酰化代谢产物。血清磺胺吡吡啶及其代谢物的浓度（20～40μg/ml）与治疗效果有关，浓度超过50μg/ml时具有毒性，故应减少剂量，避免毒性反应。磺胺吡吡啶及其代谢物也可出现于母乳中。能透过胎盘。

适应症

1.主要用于炎症性肠病，即急、慢性溃疡性结肠炎和克罗恩病，并可预防溃疡性结肠炎的复发。

2.肠道手术后预防感染。

3.用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的治疗。

禁忌症

1.对柳氮磺吡啶及其代谢产物、磺胺类药物或水杨酸过敏；

2.血小板、粒细胞减少症；

3.肠道或尿路阻塞；

4.6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏；

5.血紫质病；

6.严重肝功能损害；

7.严重肾功能不全；

8.2岁以下小儿（因柳氮磺吡啶有导致胆红素脑病的可能）；

9.妊娠妇女。

注意事项

1.（1）肝肾功能不全者及支气管哮喘患者慎用；（2）孕妇最后1个月和产妇第1个月慎用。（3）慢乙酰化者；（4）肝、肾功能损害；（5）青少年类风湿性关节炎的全身用药；（6）纤维化肺泡炎。

2.其他：对磺胺药过敏患者对柳氮磺吡啶也会有交叉过敏。对呋塞米、磺酰基类、噻嗪类利尿剂、碳酸酐酶抑制剂或水杨酸类过敏者对柳氮磺吡啶也会过敏。

3.治疗过程中应注意检查血象、尿中有无磺胺结晶，长期服用可出现尿路结石，应定期进行直肠镜检查。

4.出现皮肤症状和血液紊乱时应立即停止给药。

5.用药期间应保障足够的水分供给。

不良反应

1.可出现发热和皮疹，严重者引起皮肤坏死（Lyell综合征）。

2.呼吸系统：呼吸系统的不良反应不多见。有纤维性肺泡炎的报道，但应与溃疡性结肠炎的症状如发热、呼吸困难、嗜酸粒细胞增多、肺浸润相区别。这类不良反应一般出现在服药后1～6个月内，停药后即可恢复，但也有死亡报道。对这类患者可用偶氮水杨酰水杨酸类代替。

3.血液系统：柳氮磺吡啶最需引起注意的不良反应是对造血系统的抑制。（1）可发生血小板减少症（严重者可引起出血倾向）和白细胞减少症（严重者可发生感染）；（2）柳氮磺吡啶亦可使叶酸吸收减少，引起巨幼红细胞贫血症；（3）对于缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶的患者，血细胞溶解的倾向比较严重；（4）也有由于造血系统的损伤致死的报道。

4.消化系统：常见恶心、呕吐、腹部不适，也可出现咽痛、吞咽困难，罕见的胰腺炎、中毒性肝炎及结肠炎加重。对于慢乙酰化代谢的患者，消化系统不良反应的发生率较高。

5.生殖系统：柳氮磺吡啶可引起男性精子数减少、活动能力下降、畸形比例增高，致使生育力下降或不育。

6.精神神经系统：对某些异常过敏的患者，服用柳氮磺吡啶可能出现精神神经症状。有报道可出现严重抑郁。

7.泌尿系统：柳氮磺吡啶所含的磺胺吡吡啶吸收后可引起排尿困难、结晶尿和血尿。

8.耐药性：有研究发现柳氮磺吡啶能诱发细菌的耐药性。

9.其他：罕见甲状腺肿大。

用法用量

1.初始剂量为每天2～3g，分3～4次服用，吞服勿嚼。无反应时渐增至每天4～6g，症状缓解后逐渐减量至每天1.5～2g，直至症状消失。总疗程可达1年。2岁以上儿童初始量为10～15mg/kg，维持量为7.5～10mg/kg，每天4次。

2.直肠给药：重症患者每天早、中、晚排便后各用肛栓剂1粒；中或轻症者，早、晚排便后各用肛栓剂1粒。症状明显改善后，每晚或隔日晚用肛栓剂1粒。栓剂塞入肛门后侧卧0.5h。

3.灌肠：柳氮磺吡啶2g研粉加白及粉3g，锡类散1支和氢化可的松、普鲁卡因适量，温开水100～200ml混合后作保留灌肠，每天1～2次。

药物相互作用

1.与保泰松合用时，柳氮磺吡啶的作用可能加强。

2.柳氮磺吡啶与丙磺舒合用时，可降低肾小管对磺胺的排泌量，使血中磺胺浓度上升，容易引起中毒。

3.与抗凝药、苯妥英钠、口服降糖药、硫喷妥类、甲氨蝶呤等合用时，柳氮磺吡啶的作用延长，毒性增加，要注意调整用量。

4.利鲁唑有潜在的肝毒性，与柳氮磺吡啶合用可增加肝脏损害的危险性。至今尚无二者合用的安全性资料。

5.柳氮磺吡啶与尿碱化药合用时，可增加磺胺在尿液中的溶解度，促使其排出。

6.柳氮磺吡啶与洋地黄苷类药物合用时，后者的吸收减少，血药浓度降低，因此须随时观察洋地黄苷类药物的作用与疗效。

7.柳氮磺吡啶与氰钴胺片（vit12片）合用时，将影响后者的吸收。

8.抑制肠道菌群的药物，尤其是各种广谱抗菌药物，可抑制肠道菌群，影响柳氮磺吡啶在肠内的分解，使柳氮磺吡啶作用降低。

9.氨苄西林可影响柳氮磺吡啶的吸收程度，降低其利用度，但对吸收开始时间、峰浓度时间及吸收半衰期和分布半衰期无明显影响（其作用机制不清楚）。两者合用时，应注意观察柳氮磺吡啶的疗效是否降低。

10.与四环素类抗生素合用时，柳氮磺吡啶的抗炎作用减弱（其机制为四环素类抗生素抑制肠道菌群，阻碍柳氮磺吡啶分解为5-氨基水杨酸，使其抗炎作用减弱）。故应用柳氮磺吡啶治疗期间最好避免应用四环素类广谱抗生素。

11.由于络合作用，硫酸亚铁可能干扰柳氮磺吡啶在体内的吸收。

12.对大鼠进行的体内研究表明，考来烯胺在肠道中可与柳氮磺吡啶结合，使柳氮磺吡啶不能被肠道中的细菌分解，故以原形随粪便排出增加。该相互作用在人体内是否发生，尚有待进一步证实。但为避免此相互作用的发生，建议两药服用的间隔时间尽可能长一些。

13.柳氮磺吡啶与叶酸合用时，后者的吸收减少，血药浓度降低（其机制尚不清楚）。需要同时用药的炎症性肠病患者，非肠道给予叶酸可避免此种相互影响。

14.与葡萄糖酸酸酸钙合用，可导致柳氮磺吡啶的吸收延迟。

15.柳氮磺吡啶可诱导细胞色素P450介导的环孢素的代谢，从而降低环孢素的药效。

16.柳氮磺吡啶与伤寒活疫苗合用，可降低后者的抗伤寒沙门氏菌的抗菌活性。故应在最后一次使用柳氮磺吡啶24h或更长的时间以后再给予伤寒活疫苗。

柳氮磺吡啶应为临床免疫抑制剂，常用于非特异性炎症为首选药物。如溃疡性结肠炎、不明原因关节炎等效果显著。也可用于克罗恩病等。柳氮磺吡啶为水杨酸与磺胺吡吡啶的偶氮化合物，对肠壁结缔组织有特殊亲和力，并且有抗菌、消炎和免疫抑制作用。口服后大部分在肠内细菌分解为水杨酸和磺胺吡吡啶而起作用。