阿尔茨海默病性痴呆
发病原因
1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是AD的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，本病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的，但遗传的作用到底有多大还很难肯定。由于AD的发病年龄较晚，目前还没有基于普通人群的孪生子研究报道。少数老年单卵孪生子(MT)研究报道的同病率并不是很高。多数报道提示AD存在家族聚集现象，AD与一级亲属阳性家族史的关系也比较肯定。据现有资料，8篇病例对照研究，AD与一级亲属痴呆史关联显著，另一篇未发现二者关联。对欧洲的11项病例对照研究的再分析显示，如果至少有一位一级亲属患痴呆的话，则痴呆的患病危险增加3倍以上。对载脂蛋白E(Apo E)基因型在人群中分布频率的研究，进一步支持遗传因素对AD的发病作用。已经证明Apo E等位基因ε4是AD的重要危险因素。Apo E ε4基因的频率在家族性和散发性AD中都明显增高。Apo E ε4基因在尸解证实的AD患者中的频率为40%左右，而在正常对照人群中约为16%，带一个ε4等位基因患AD的危险是普通人群的2～3倍，而携2个ε4等位基因的患病危险约为普通人群的8倍。现在已经清楚Apo Eε4等位基因并不是AD发病的必备因素，它对AD发病的预测作用还有待前瞻性研究来证实。该作者分析可能与收集的病例都是晚发AD之故，提示家族聚集可能是早发AD的一个重要危险因素。但这种对阳性结果的解释宜慎重，家族聚集并非真正的遗传因素。由此可见，遗传因素并不是AD发病的惟一因素。
2.一些躯体疾病 如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫、偏头痛等，曾被作为AD的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患AD的相对危险度为2.3。AD发病前有癫痫发作史较多(相对危险度为1.6)。偏头痛或严重头痛史与AD无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是AD的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。比较早年中枢神经系统感染史，例如脑炎、脑膜炎、疱疹病毒感染，以及家畜接触史，食用动物脑史等未能证明这些因素与AD有关。曾经作为AD危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响;流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。Michel等根据法国一项痴呆患病率研究的初步结果报道，铝是AD的患病危险因素，但进一步分析后又否认了此结果。Flaten等(1990)报道饮水中铝的含量与痴呆相关。此后有多项研究未能证实铝是AD的危险因素。对重金属接触史包括接触铝的人进行病例对照研究也没有发现哪一种重金属与AD有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。但铝虽然是一种神经毒性物质，但就已有的研究看，它还不能作为AD的患病危险因素。有报道发现吸烟非但不是AD的危险因素，相反对AD起保护作用。而有作者未发现二者关联。烟民患AD少可能由于他们平均寿命短，未到老年即夭折之故。
3.教育水平 低教育水平与痴呆的患病率增高有关的报道越来越多。上海报道痴呆和AD的患病率文盲为6.9%，学龄大于6年为1.2%。最近意大利一篇流行病学调查也有类似发现。但一篇日本病例对照研究，未发现教育水平与痴呆和(或)痴呆亚型之间关联。对此尚无合理解释，有些学者认为这是因系统误差造成的。由于多数流行病学研究都是采用二阶段筛查检查法，对筛查阳性的患者再进行诊断性检查，这样文盲或文化程度低的人可能在筛查阶段认知测验得分低，容易进入诊断性检查阶段并诊断为痴呆，使得患病率增高，而事实上这些人可能根本就没有认知功能下降。认为这是由于文盲本身生物学特征所决定，而并非教育问题，而且教育与社会经济状况有关，进一步使这个问题复杂化了。然而，张明园等(1990)在筛查时根据筛查对象的文化程度不同，采用不同的筛查分界值，避免了这种系统误差，结果低教育水平者痴呆的患病率仍较高。此后有数项研究证实了这一结果。低教育水平与AD的病因联系仍不太清楚，可能的解释是早年的教育训练促进了皮质突触的发育，使突触数量增加和“脑贮备”(brain reserve)增加，因而推迟了痴呆的诊断时间。这一假说得到了一些临床观察的支持，例如，高教育水平的AD患者，即使在晚期仍可保留一些认知功能，他们从确定诊断到病死的病程相对较短。低教育水平与血管性痴呆及其他继发性痴呆也有相似的关系。
4.头部外伤 头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为AD危险因素已有较多报道。12篇病例对照研究，有3篇发现显著关联;4篇AD既往外伤史较对照组多，但无统计学显著性，其余5篇未发现二者有任何关联。但最近一项严重脑外伤的随访研究报道，更加引起了人们的兴趣。Robert等平均随访严重脑外伤患者25年，结果有大约1/3的患者脑组织中出现类似于AD的β淀粉样蛋白沉积。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些AD的病因之一。就目前资料来看，头部外伤可能是AD的一个危险因素，但还不能肯定。
5.母育龄过高或过低(大于40岁或小于20岁) 由于先天愚型(Down’s syndrome，DS)可能为AD危险因素，而DS危险随母育龄增高而上升。有9篇病例对照研究，有的发现有关联，有的发现有差异但无统计学显著性，或根本未发现二者相关，有的则认为仅是某些散发型AD的危险因素。
6.其他 免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。
发病机制
1.遗传因素 DS有AD类似病理改变，DS如活到成人发生AD几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对AD遗传学研究极大兴趣。但AD遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患AD危险率比一般人群约高3～4倍。St.George-Hyslop等(1989)复习了AD家系研究资料，发现家庭成员患AD的危险，父母为14.4%;同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD 一级亲属患AD的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传;文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。
双生子研究是临床遗传学研究重要方法，Kallman(1956)研究了108对双生子同病率，单卵双生为42.8%，双卵双生为8%。由于某些单卵和双卵双生子发病年龄差距甚大，不同病双生子以后可能同病。因此，单卵双生和双卵双生同病率估计比较接近约为40%，即双生子之一患AD，另一同胞患AD的几率大约为40%，但该同胞发病时间可能要晚得多。
分子遗传学技术的发展为AD的病因学研究提供了广阔前景。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l号染色体、14号染色体和1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E(Apo E)基因。提示AD遗传的异质性，即不同的DNA改变引致同一临床表现，或基因型不同而表型相同，分述如下：
(1)早发型AD：多数新资料来自少见的早发型，具有AD家族史或DS病人的研究。在与AD有关疾病基因的研究中，已取得了相当可观的进展，已发现3个基因的突变与早发型家族性常染色体显性遗传的AD有关。21号染色体的APP基因突变与β淀粉样蛋白序列相邻。APP是位于细胞膜、高尔基复合体和囊泡上的跨膜蛋白，β淀粉样蛋白部分位于膜内，部分位于膜外。在细胞培养和转基因鼠中，突变的APP表达导致β淀粉样蛋白产生增多，SAPP产生减少。β淀粉样蛋白升高会促进老年斑的形成，并与其毒性有关。APP突变引起的神经元蜕变后果中，SAPP水平下降可能扮演重要角色，因为SAPP能促进神经元的生存和增加其可塑性，还能保护神经元不受兴奋毒性物质和氧化损伤。大部分的早发型家族性AD并不是由APP突变引起。另外两个与早发型家族性AD有关的是早老素1和早老素2基因(PS1、PS2)。PS-1位于14号染色体，PS-2位于1号染色体。PS-1和PS-2表达也是跨膜蛋白，它们位于大脑神经元的内质网上。表达早老素的细胞培养和转基因鼠研究发现，早老素突变能增加β淀粉样蛋白的产生量，并增加神经元对代谢和氧化伤害的敏感性。早老素基因突变引起病理活动可能包括扰乱内质网的Ca2 调节。
①早发型AD 21号染色体基因座与APP基因：St.George-Hyslop等(1987)对8代中分别有48例和54例，6代中有20例和23例的4个常染色体显性遗传高发FAD家系，用2l号染色体DNA探针进行连锁分析。发现早发型AD基因座位于21号染色体21q11.2-21q22.2区。Schellenberg(1991)对21号染色体长臂各区测定，优势对数值(lod score，log of the odd of linkage)仅在一些早发型AD，而D21S13，D21S16和D21S110呈小的正值，其余均呈现负值。提示早发型AD的部分亚群与2l号染色体连锁，而一部分定位尚不完全清楚。
SP的βA4由39～43个氨基酸组成，由APP基因编码，连锁分析该基因也定位于21q11.2-21q22.2区，提示APP基因可能与AD发病有关。APP基因含18个外显子，在转录过程中，因7、8和15外显子选择性剪接，产生相应编码为770、751和695个氨基酸的转录子APP770、APP751和APP695。编码β淀粉样蛋白的是APP基因的16和17外显子。
突变系指基因序列上的突变，结构的改变导致功能的异常，影响其表达的蛋白质的质和量。突变有的是基因部分缺失或全部缺失，有的则是由于外源DNA序列插入，插入发生在外显子上，遗传密码发生改变，结果引起蛋白序列较大变动。最早发现的APP基因突变发生在17外显子的第693密码子，相应于β淀粉样蛋白第22个氨基酸，由谷氨酸变为谷氨酰胺。以后又在第2个早发型AD家系发现717号密码子由缬氨酸变为甘氨酸的突变。
上述APP基因突变均位于βA4区或邻近区域，提示该基因突变可能与βA4形成和AD发病有关。然而21号染色体APP基因突变，仅见于2%～3%少数FAD病人，多数FAD和晚发AD未见此种突变。
②14号染色体基因座与AD3、S182基因：自从1991年发现某些早发型AD家系APP基因突变后，科学家一直致力寻找AD其他相关基因。用短串联重复多态性标记连锁分析，发现某些早发型AD的另一致病基因座位于14号染色体长臂中间14q24.3区。9个家系得到的连锁优势对数值Z=9.01(Z>3有连锁性)。迄今已在11个家系发现早发型AD与14号染色体连锁。有关基因(AD3和S182，不同的研究者对同一基因可能使用不同名称)已被克隆，是一种常染色体显性基因，其突变可能是70%～80%早发型AD的病因。
③1号染色体基因座与STM2或E5-1基因：最近对4个VG(Valga German)家系AD患者进行了1号染色体STM2基因全部编码区的序列分析，结果在141号密码子发现突变，核苷酸由A→T(AAC→ATC)即N141 I突变。这个基因称为STM2或E5-1基因。STM2/E5-1和位于第14号染色体上的S182基因都编码跨膜蛋白，都是常染色体显性遗传。在分子结构，突变发生位点上都有很高的同源性，可能属于一个基因家族，因而将14号染色体AD基因称为早老素-1(Presenilin-2，PS-2)基因S182。70%～80%早发型AD由该基因突变引起。1号染色体上AD基因称为早老素2(Presenilin-2，PS-2)基因，STM2/E5-1与早发型AD的一个小亚组VG有关。早老素的发现是AD研究领域近年来重大突破，已成为AD研究的热点。
(2)晚发型AD：19号染色体基因座和载脂蛋白(Apo E)基因，在更常见的散发性晚发型AD中，Apo E基因(Apo Eε4)是当前分子生物学和分子遗传学研究的热点。已知Apo E是一种血脂运转有关的血浆蛋白，是高血脂和动脉硬化危险因子。脑中Apo E参与脂代谢，在外周神经和中枢神经损伤的再生中可能起部分作用。
在晚发型AD的遗传研究中，发现Apo E基因是晚发型AD的重要危险基因。Apo E基因定位于19号染色体的19q13.2位点，编码的Apo E是一种与脂质转运有关的蛋白质，相对分子质量为34×103，由299个氨基酸组成，富含精氨酸，是低密度脂蛋白颗粒的组成成分之一。在大脑中，Apo E是由星形细胞产生，在脑组织局部脂质的转运中起重要作用，特别是与神经元损伤和变性后，髓鞘磷脂的代谢和修复密切相关。Apo E有3种常见亚型，即E2、E3和E4，分别由3种复等位基因ε2、ε3和ε4编码。Apo E 3种蛋白亚型的差别仅在112和158两个位置的氨基酸不同。这种差异是由于Apo E基因在这两个密码子位置的单碱多态性所致。虽然不同人群中，Apo E各等位基因的分布频率有差异，但ε3最常见，其次是ε4，ε2较少见。正常白人中Apo E等位基因的频率分布为：ε2，8%;ε3，78%;ε4，149%。据报道，正常汉族人群中的分布为：ε2，4%;ε3，83%;ε4，13%。大量研究证实，Apo Eε4等位基因的频率，在家族性和散发性AD中显著升高。家族性AD时Apo Eε4等位基因的频率最高，约为50%，经尸解确诊AD患者的Apo Eε4也比较高，散发性AD的频率为24%～40%。进一步的研究表明，Apo Eε4等位基因与晚发型AD明显关联。携带Apo Eε4等位基因使用AD的风险增加，而且使发病年龄提前。有趣的是Apo Eε2等位基因似乎具有保护作用，携带此基因可减少患病风险，使发病年龄延迟。Apo E等位基因型为ε4/ε4的患病风险最高，可增加4～8倍，ε2/ε3型个体的患病风险小于ε3/ε3个体，ε2/ε4与ε3/ε3型个体的患病风险无明显差异。ε4等位基因只是一个危险因素，携带ε4等位基因并不意味着必定导致AD，有许多AD患者没有ε4等位基因，另外，有不少ε4/ε4基因型的个体即使达高龄也没有痴呆的证据。因此，可能有多种基因或其他因素促使AD发病。各国人群Apo Eε4等位基因频率分布。
最近发现，α-1抗糜蛋白酶(ACT)基因能影响与Apo E基因有关的患病风险。Apo E基因型为ε4/ε4，同时ACT基因型为A/A个体的患病风险显著增加。先前也曾发现Apo E基因型可影响具APP突变的AD患者发病年龄，携ε4/ε4基因型的发病年龄显著提前。Apo E是如何影响AD发病的机制还不能肯定。在实验室，Apo E与tau蛋白和β淀粉样蛋白都能结合。曾经假设Apo E与β淀粉样蛋白结合后能促进老年斑的形成，并影响β淀粉样蛋白的代谢，而Apo EⅡ可防止tau蛋白的过度磷酸化，以避免NFT的形成。到目前为止，已发现多个基因与AD的发病有关。AD病因的这种遗传异质性表明，AD可能并非一种疾病，或许是多种疾病的集合。与晚发型AD患病有关的所谓危险基因还有许多，例如，ACT基因、血管紧张素转换酶基因(ACE)、α2-巨球蛋白基因(a2M)、5-HT转运体基因、线粒体基因等，这些基因的作用尚未阐明。
蛋白基因突变可引起家族性额颞叶型痴呆，但到目前为止，还没有发现AD有tau蛋白基因突变。Creutzfeldt-Jacob disease(CJD)或称人海绵样脑病，是一种罕见的痴呆。CJD的年发病率约为百万分之一，可分为遗传性和获得性两型，遗传性CJD占5%～10%。70%的遗传性CJD是由PRNP基因的100 K点突变所致。
以上显示尼日利亚Apo Eε4频率最高，其次为苏丹，我国人群(北京)ε4频率最低。
大约近2/3的AD病人至少有1个Apo Eε4等位基因，遗传上有2个Apo Eε4等位基因的病人，发生AD的可能性是遗传有2个Apo Eε3或Apo Eε2等位基因的8倍。估计全球1/4的人群为杂合子Apo Eε4等位基因。另2%～3%人群为纯合子，纯合子人群发生AD的危险高达90%。Apo Fε4基因不仅有助预测谁可能得AD，而且还存在剂量效应，表现为对发病年龄的影响。Corder等(1994)报道一组迟发型AD家系，每增加1个ε4基因拷贝。AD发病年龄提前7～9年。无ε4基因者平均发病年龄为84.3岁，1个E4基因者为75.5岁，2个者发病年龄68.4岁。
有人对患多种内科病的1000名高龄老人(平均年龄85岁)进行Apo Eε基因检测，发现Apo Eε4基因频率与MMSE认知测验分值下降显著相关。认知测验减分的相对危险性明显受Apo Eε4基因剂量影响。虽Apo E是高脂血症和动脉硬化的危险因素，但Apo Eε4基因剂量并不增加脑血管病相对危险度，然而有Apo Eε4等位基因者脑血管病并发痴呆的危险性上升。该作者还观察了Aoo Eε基因对某些病人认知功能减退的影响，发现有Apo Eε4等位基因者，在6个月随访中，MMSE分值比无Apo Eε4者低得多。
然而，某些含Apo Eε4基因的百岁老人并无痴呆，而且约40% AD病人并没有ε4等位基因。另外对含Apo Eε4基因者长达20年监测未出现AD，因此就目前资料来看，Apo Eε4基因可能只是AD的危险因素而并非AD的病因。像冠心病和肿瘤等多基因疾病一样，环境因素在基因激活或突变中可能起扳机作用。
总之，现有资料表明早发型AD基因座分别位于21、14和1号染色体，相应的基因为APP(与βA4形成有关)、S182(早老素-1，70%～80%早发型AD由该基因突变引起)和STM2/E5-1(早老素-2与VG早发型AD有关)。迟发型AD基因座位于19号染色体，相应的基因为Apo E。综上可见AD具有遗传异质性，表明AD不可能是单基因遗传，而可能是遗传与环境因素相互作用，是一个多基因障碍。遗传传递不可能解释普通人群中多数AD病例。
2.细胞骨架和突触 老年期痴呆的神经元细胞和神经胶质细胞都有结构改变。这些改变包括神经细胞死亡、树突收缩和膨胀、突触减少和神经胶质细胞反应。控制细胞生长和活动的细胞信号通路也会发生变化。细胞骨架包含许多不同大小的聚合体和蛋白质成分。聚合体分为微丝(直径6nm)，由肌动蛋白构成;中丝(直径10～15nm)，由一种或多种特殊的中丝蛋白构成，不同细胞中各不相同(如神经元中的神经丝蛋白和星形胶质细胞中的胶质纤维酸蛋白);微管(直径25nm)，由微管蛋白构成。除形成细胞骨架的丝蛋白外，细胞还有一些与细胞骨架结合的蛋白，这些蛋白能调节神经丝蛋白的聚合和解聚合反应。神经元表达几个与微管结合的蛋白质(MAP)，它们分布在复杂的细胞结构中不同部位，例如，MAP-2存在于树突中而轴突中没有，tau蛋白存在于轴突中而树突中没有。
正常老化过程中，细胞骨架中的蛋白质含量没有很大的变化(如微管、肌动蛋白和神经丝蛋白)，但细胞骨架排列和细胞骨架蛋白翻译后的修饰有所变化，例如，有些脑区tau蛋白的磷酸化水平增高，特别是与学习和记忆有关的区域(如海马和前脑基底)。另外，有些神经元中由钙调节的细胞骨架蛋白如MAP-2和血影蛋白(spectrin)的水解增多，神经胶质的纤维酸性蛋白增加。对啮齿类动物和人类的不同突触进行多种类型的分析发现，在老化过程中某些脑区的突触数量会减少，但突触体积增大可以弥补这种减少，突触可有“重建”。
AD的重要神经病理变化NFT是皮质和边缘系统神经元内的不溶性蛋白质沉积。在电子显微镜下，构成缠结的蛋白质为双股螺旋丝(PHF)。PHF横向联结紧密、高度不溶。双股螺旋丝的主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。tau蛋白的相对分子质量为5万～6万，是一种微管结合蛋白。编码该蛋白的基因位于17号染色体的长臂。tau蛋白对维持神经元轴突中微管的稳定起重要作用，而微管与神经原中的物质转运有关。tau蛋白的氨基酸序列的重要特征是C末端3个或4个重复序列，这些系列组成微管结合位点。tau蛋白过度磷酸化后，其与微管的结合功能受到影响，参与形成NFT、神经元网线(neuronal thread)和老年斑。现在还不清楚tau蛋白是如何磷酸化及如何横向紧密结合以致高度不溶的。蛋白激酶C和谷氨酸能神经元的活性异常可能与tau蛋白的过度磷酸化有关。
NFT是tau蛋白在退化的神经元胞质中形成的细丝状累积。有缠结的神经元微管数量减少，细胞中常有微管结合蛋白如MAP-2和tau蛋白的构型改变。在NFT中tau蛋白被过度磷酸化，可能是由于磷酸化酶活性改变引起去磷酸化减少或脂质的直接氧化和过氧化产物如4-hydroxynonenal的共价键修饰所致。
突触减少是AD的特征之一。突触减少是否发生在细胞死亡前尚无定论，但肯定与神经元退化和死亡有关。越来越多的证据表明，突触内的兴奋性中毒会导致突触退化，这可能会触发神经元细胞的死亡进程。在脊髓树突突触后膜谷氨酸受体聚积明显增加，表明在正常的生理性突触传递中有大量的Ca2 内流。与衰老相关的生化改变(如神经元能量不足和氧化水平增高)和与疾病有关的生化改变(如AD的淀粉样蛋白)会使突触容易受兴奋性中毒损害。
3.中枢神经递质 为探索AD的发病机制，对AD病人中枢神经递质进行了深入研究。Ach(乙酰胆碱)在脑和脊髓的某些神经元中起神经递质的作用。基底前脑神经元的胆碱能神经通路与广泛的皮质区域和海马联结，这些胆碱能神经元与学习和记忆密切相关。20世纪90年代以来，AD脑中神经递质的浓度、受体数量和神经递质合成酶成为AD研究的重点。已明确有很多重要神经递质或调质广泛脱失，特别是在大脑皮质和海马联合区。一般认为，AD的核心症状记忆丧失是由于乙酰胆碱缺失引起，此即AD胆碱功能低下假说。根据为：①AD病人存在广泛nbM胆碱能神经元变性和脱失;②数百例确诊AD病人中，脑中乙酰胆碱及其合成酶胆碱乙酰转移酶(ChAT)水平低下，在一些脑区ChAT可减少到正常水平的30%。ChAT位于胆碱能神经元内，被视为胆碱能神经元的标志，ChAT活性减少，表明胆碱能神经元脱失，虽ChAT活性随增龄而递减，但AD减少最显著。有报道ChAT减少和胆碱能神经元脱失高度相关，也与AD病人生前认知功能和大脑病理改变程度相关，其他递质虽也减少，但未发现相关性;③东莨菪碱和阿托品都是毒蕈碱胆碱能受体拮抗剂，可引起正常青年人记忆和认知功能减退，与AD病人记忆减退相似;④胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱或毒蕈碱受体激动剂槟榔碱(arecoline)能逆转东莨菪碱引起的记忆减退;⑤用兴奋性神经毒素损伤啮齿动物nbM，可引起动物胆碱能功能低下状态，表现为学习和记忆障碍。目前用药物促进神经传递以补偿递质功能不足使帕金森病的治疗有了很大的进展。因此，人们希望发现AD的神经递质缺陷，以便寻找有效的治疗方法。
最早发现的是AD胆碱能神经元系统有特异性的神经递质缺陷。皮质和海马的胆碱乙酰基转移酶(ChAT)减少。ChAT含于前脑底部神经核团的胆碱能神经元突触前襻中。前脑底部神经核团主要由Meynert基底神经核、中隔核组成。这些神经核损害使ChAT减少，以致在皮质和海马合成Ach减少。Ach与近记忆密切相关，而记忆障碍是AD的主要临床表现。有趣的是AD只有投射性胆碱能神经元受损，基底核和脊髓的胆碱能神经元不受影响。人脑皮质中的胆碱能受体主要是M1受体，约占80%。AD的M1受体数基本正常，少数研究发现AD的M2受体减少，而且与胆碱能神经元受损程度相关。M1受体数正常提示AD的胆碱能递质缺陷可能通过代偿机制而调整其功能。有人认为受体数的研究结果可能并不可靠，因为即使受体正常，如果细胞内的第二信使不能激活G蛋白，信息就无法传至细胞内，也就不能有效地激活神经元。
AD患者的胆碱能递质系统损害非常明显，胆碱的运输、Ach合成和释放减少，胆碱能M受体与GTP效应蛋白的结合减少，尤其明显的是M受体激动剂激活皮质神经元细胞膜内的GrP结合蛋白能力下降。神经元中膜脂质过氧化水平增高可导致胆碱能信号受损，因为把培养的皮质神经元暴露于β淀粉样蛋白、Fe2 和脂质过氧化产物4-hydroxynonenal时，会使胆碱能M受体与GTP结合蛋白Gqll的结合能力受损。
氧化压力会导致多巴胺功能不良，氧自由基在帕金森病的发病中起主要作用，但氧化压力在多巴胺信号改变中所起的作用还不清楚。多巴胺受体与GTP效应蛋白的结合存在与年龄相关的损害。大部分AD患者的黑质纹状体系统无明显的多巴胺能神经元脱失。少数研究发现AD患者的脑脊液中多巴胺的代谢产物降低。
去甲肾上腺素和5-HT是脑中主要的单胺能神经递质。去甲肾上腺素神经元主要位于蓝斑，5-HT神经元位于中缝核。这两种神经元都广泛地投射到脑皮质区域。去甲肾上腺素的受体有几种亚型，每一种都能与GTP结合蛋白结合。5-HT受体也有几种亚型，其中有些与GTP结合，有些构成配体性离子通道。AD患者脑中去甲肾上腺素总量和再摄取量都有减少，合成去甲肾上腺素的TH减少，脑干的蓝斑中神经元有脱失。有趣的是蓝斑神经元的脱失仅限于投射至前脑的神经元，而投射至小脑和脊髓的神经元正常，也没有AD的病理改变。蓝斑神经元受损的程度及去甲肾上腺素减少的程度与认知功能减退的程度无关，但与AD的情感症状有关。AD患者缝际核中的神经元有脱失，皮质和脑脊液中5-HT及其代谢的产物浓度有降低。5-HT的改变可能与AD的非认知性精神症状，如抑郁、攻击行为等有关。
人脑中谷氨酸是主要的兴奋性神经递质。谷氨酸激活亲离子受体，引起Ca2 和Na 内流。亲离子的谷氨酸受体过度激活在卒中、AD、帕金森病和亨廷顿病发病机制中起重要作用。随着年龄增大，谷氨酸亲离子受体的水平下降，可能是由于有关的神经元发生退化而引起。谷氨酸能神经传递在神经元死亡、与年龄相关和与疾病相关的脑功能缺损中所起的作用还不大清楚。人脑中主要的抑制性神经递质是γ氨基丁酸(GABA)。在AD等神经退化性疾病中，谷氨酸脱羧酶水平下降，GABA结合位点减少。GABA系统在各种痴呆中作用机制目前还知之甚少。
4.血管病变 与其他器官一样，脑部的血管很容易出现动脉粥样硬化，使血管很容易出现闭塞和破裂，导致卒中。这是血管性痴呆(VD)的最主要的发病机制。脑血管病的最常见后果是神经细胞缺失和认知功能损害。脑灌注下降在认知功能衰退中扮演了重要角色。老年期痴呆的主要原因中，VD居第2位。随着年龄增大，脑血流下降，同时氧和葡萄糖的代谢率下降。脑老化的微血管结构性改变包括管壁基膜和内膜的卷曲增厚等。血管变化的生化因素可能包括氧化后的低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)对内皮细胞的损害和炎症反应。内皮细胞的受损使其功能如葡萄糖的转运受影响，炎症反应使巨噬细胞容易通过血脑屏障。当年龄增大时血脑屏障的功能有削弱，包括毛细血管壁变薄和内皮细胞中线粒体数量减少，内皮细胞重要的转运功能受到损害。AD患者大脑的这种损害更为严重。血管破坏，特别是脑微血管的破坏增多，会导致了神经元损害和认知功能损害。载脂蛋白E(Apo E)的多态性与AD和动脉硬化的危险性增高都有联系，携ε4等位基因者患这两种疾病的危险性都增高，而携有ε2等位基因的则危险性下降。这种联系表明，血管病变改变在AD的神经退化过程中起重要作用。
5.淀粉样蛋白 AD的病理特征老年斑为神经元炎症后的球形缠结，其中包含退化的轴突和树突，伴有星形细胞和小胶质增生。此外，还含有多种蛋白酶。老年斑的中心是β淀粉样蛋白，它是β淀粉样前体蛋白(APP)的一个片段，含39～43个氨基酸。在许多脑区可见不成熟的老年斑，不成熟的老年斑只有β淀粉样蛋白，而没有神经炎性反应。APP是一种跨膜蛋白，尾部位于细胞内，其余大部分位于细胞外。正常的APP代谢是在靠近细胞膜处的α位点被α分泌酶(α-secrtetase)切断，酶切位点正好在β淀粉样蛋白片段的中央，故正常的代谢途径不产生β淀粉样蛋白，只产生一条比较长的APP片段，称为可溶性APP(sAPP)，此物质具有细胞营养作用。另外还有2个酶切位点，即β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)位点。β位点位于a位点的外侧，γ位点位于α位点内侧的细胞膜中。这两个位点酶切后形成39～43个氨基酸的β淀粉样蛋白。然而，现在还不能以上述机制解释全部AD病例，APP代谢为何会转为产生β淀粉样蛋白的可能机制有3个：①某些家族性AD由于APP基因突变致使APP蛋白结构改变;②APP基因正常时，可能与多种因素有关，例如含β淀粉样蛋白的APP片段可见于溶酶中，故淀粉样蛋白可能经溶酶体中的肽酶和蛋白酶的剪切而分泌出来;③多种损伤的结果，多种实验性损伤如前脑底部去皮质神经元支配的损伤可使老鼠的APP合成增加。人类严重脑外伤可见弥漫性老年斑。神经元内氧化压力增加或能量代谢削弱会使APP水解过程改变，促进β淀粉样蛋白和纤维形成。AD患者脑中β淀粉样蛋白的积聚与神经元细胞的衰亡和认知功能损害的严重程度大致平行。
β淀粉样蛋白沉积对神经元有毒性作用，通过自由基、刺激细胞死亡程序或刺激胶质细胞产生肿瘤坏死因子等毒性物质而使神经元死亡。细胞培养表明β淀粉样蛋白具有神经毒性，能使神经元易于受代谢、兴奋性物质和氧化剂破坏。β淀粉样蛋白形成纤维的倾向性与其神经毒性作用有关。防止纤维形成的物质，如刚果红色染料能阻断β淀粉样蛋白的毒性作用。β淀粉样蛋白引起的神经元损害包括胞膜中的脂质发生过氧化，结果产生一种有毒的乙醛叫4-hydroxynonenal。4-hydroxynonenal能对某些膜蛋白进行共价修饰，而这些蛋白与保持胞膜及其能量代谢如Na -K 泵、Ca2 -ATP酶、葡萄糖转运体和谷氨酸转运体的动态平衡有关。神经元中β淀粉样蛋白引起的氧化压力不仅会导致细胞内Ca2 浓度增高、线粒体功能障碍和细胞凋亡(一种细胞死亡的形式，特征是细胞皱缩，细胞核浓缩，DNA片段形成)，还会导致细胞骨架发生变化。这些变化与NFT中所见到的类似。抗氧化剂如维生素E和谷胱甘肽能防止细胞凋亡和NFT。某些神经营养因子(脑内产生的细胞信号蛋白)通过诱导抗氧化酶基因的表达来保护细胞不受β淀粉样蛋白的损害。除了参与神经退化过程，β淀粉样蛋白还会损害神经递质的信号通路。β淀粉样蛋白不仅会损害乙酰胆碱M型受体与三磷酸鸟嘌呤效应蛋白的结合，还会抑制乙酰胆碱的产生。β淀粉样蛋白可损害脑血管，并且造成脑实质中营养运输不足。AD患者的脑血管中有大量的β淀粉样蛋白沉积。β淀粉样蛋白还会损害内皮细胞的葡萄糖运输，使这些细胞的屏障作用下降。β淀粉样蛋白在内皮细胞中诱导氧化压力，造成细胞退化和死亡，同时也会促进脑内的炎症过程。
由于转基因技术的发展，目前能用转基因技术研究基因产物过量表达或基因突变的作用。现在已能通过动物模型展示某些类型AD的病理变化。通过转基因技术将家族性AD的APP变异基因植入老鼠，其人脑能产生β淀粉样蛋白沉积、神经炎性老年斑、突触减少、星形细胞和小胶质增生、神经元退化及神经元程序性坏死。
有学者用β淀粉样蛋白的抗体作ELISA检测，从AD患者的脑脊液中测出多种异型肽片段，包括27～43个氨基酸残基的片段，都以天冬氨酸为起始端。Nakamura等发现早发型AD(平均59岁)患者脑脊液中β淀粉样蛋白水平显著增高，而晚发型AD与正常对照组无显著差异，认为β淀粉样蛋白与早发型AD相关。Motter等以β淀粉样蛋白42为同定指标，检测37例AD的脑脊液，结果β淀粉样蛋白42含量显著低于对照组及其他神经系统疾病患者，但tau蛋白显著增高，淀粉样蛋白总量无显著差异。
有关β淀粉样蛋白的研究，近年来最突出的进展有两个，其一是已分离出β和γ分泌酶，为开发有可能抑制该酶和老年斑形成的药物提供了化学基础。这两种分泌酶的抑制剂正在开发研究中，今后有可能用β和γ分泌酶抑制剂来阻止老年斑的形成。其二是用来对抗老年斑的β淀粉样蛋白“疫苗”已在动物实验获得成功，用β淀粉样蛋白“疫苗”接种APP转基因老鼠，可防止或减少老年斑的形成。目前，β淀粉样蛋白“疫苗”已进入临床实验阶段。非常遗憾的是接种β淀粉样蛋白“疫苗”的志愿者中有少数出现了“脑炎样反应”，实验不得不暂时停止，以便分析原因。可以相信，如果这两种新疗法获得成功，将使AD的预防和治疗效果大为改观。
6.脂质、核酸和自由基 某些痴呆患者特别是AD患者脑中不溶性蛋白质积聚增多，细胞骨架tau蛋白和β淀粉样蛋白是与此关系最为密切的两种物质。神经元细胞中脂质含量比较高，尤其是在有髓胶质细胞如少突胶质细胞中，所以大致有一半的脑净重量是由脂质构成。AD患者脑中的髓壳脂质减少，包括脑苷磷脂、磷酰胆碱、磷酸乙醇胺和鞘磷脂逐渐减少，而细胞内破坏性脂质增加。破坏性细胞膜脂质的积累表现为神经元中脂褐素颗粒增多。
AD患者脑中DNA和RNA的含量减少。虽然在Meynert基底神经核、大脑皮质的几个区域和有些脑神经核内的RNA水平下降，但在海马下脚区RNA水平升高。蛋白质的氧化水平通常用蛋白质碳酰基来测量。脑组织研究发现AD和帕金森病患者的易感脑区，特别是退化的神经元中蛋白质氧化水平升高，碳酰基显著升高。蛋白质糖残基增多称为糖化，蛋白质糖化会增加细胞的氧化压力。老年斑和NFT的主要成分中的β淀粉样蛋白和tau蛋白就是两种过度糖化的蛋白质。
在神经退化性疾病中，线粒体DNA会出现进展性和广泛性的氧化。HD患者的纹状体和AD患者的海马和易感皮质区DNA的损害已得到证明，特别是8-羟基鸟嘌呤的水平升高。这种DNA损害可能是由带有羟氢氧自由基和过硝酸盐根的几个反应性氧分子造成。线粒体DNA损害的原因是大部分自由基在线粒体产生。细胞培养试验发现，线粒体DNA受损会导致线粒体中电子传输失败并减少ATP的生成，还会导致线粒体的钙屏蔽功能受损，增加神经元对兴奋性毒性物质和代谢性伤害的敏感性。
自由基是指原子核外层轨道带有不对称电子的分子。在生物体内，各种携氧分子是自由基的主要品种。细胞中氧自由基主要来源于线粒体，这是因为线粒体内的电子传递过程中可产生超氧阴离子自由基(O2-)。超氧化歧化酶(MnSODt和Cu-Zn-SOD)把O2-转化为过氧化氢(H2O)，H20然后在Fe2 和Cu2 的催化下，通过Fenton反应转变为O2-H。过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite，0N00-)来自氧化亚氮(NO2-)和O2-的互相作用。刺激NO生成的主要因素是Ca2 水平增高，它与钙调蛋白结合并激活NO合酶。虽然O2-H和ONOO-能对蛋白质和DNA造成直接损害，但它们破坏细胞的主要形式是攻击细胞膜上的脂肪酸，并发动脂质过氧化过程。
来源于线粒体的氧自由基在细胞的逐渐氧化损害起主要作用。脑供能和代谢损害可导致氧自由基的产生增多。限制热量摄入似乎可以减少线粒体氧自由基的产生。用限制热量的饮食饲养大鼠(热量减少30%～40%)，发现许多非神经性组织中细胞氧化压力降低(如蛋白质、脂质和DNA的氧化减少)。最近的研究发现，用限制热量饮食饲养的啮齿类动物脑中，氧化压力也减少。在有神经退化性疾病，除了氧自由基的损害，一些引起氧化压力的因素也起重要作用，例如，AD患者β淀粉样蛋白的不断产生和积聚是造成神经元氧化压力增高的关键因素。细胞培养证实，β淀粉样蛋白可引起神经元膜脂质过氧化，这些氧化压力会破坏神经元，导致神经元死亡。
7.线粒体与能量代谢 痴呆的神经元异常代谢增多，在神经退化性疾病所致痴呆中更为严重。在AD患者脑细胞中，几种能量代谢过程中酶的活性严重减少。其中与线粒体氧化代谢有关的3种酶是丙酮酸脱氢酶复合物、α-酮酸脱氢酶复合物和细胞色素C氧化物。这些酶的活性严重不足可能是由于编码这些酶的DNA受到了氧化性损害。另一导致神经元能量代谢下降的因素是神经元细胞膜上转运葡萄糖的蛋白质功能受损。对AD患者死后脑组织的研究表明葡萄糖转运体数量减少，对海马神经元和突触体的研究发现与AD病理过程有关的损害(β淀粉样蛋白和氧自由基)会削弱葡萄糖的转运。葡萄糖运输减弱和线粒体功能不良导致ATP损耗，致使神经元易受兴奋性毒性物质损害。
线粒体功能障碍与多种神经退化性疾病有关。在帕金森病中有明显的线粒体酶功能不良，包括复合物Ⅰ和α酮酸脱氢酶复合物活性下降。把培养中的细胞暴露于与帕金森病发病有关的伤害因素，如N-甲基4-苯基四氢吡啶(MPTP)和铁时会引起线粒体功能障碍。AD的易损脑区中细胞色素C氧化酶和α-酮酸脱氧酶的活动水平显著减少。有趣的是在AD患者中，也能见到非神经元细胞如血小板和纤维原细胞有线粒体损害。近年来的研究发现，某些AD病例的线粒体DNA有遗传性改变，这些改变是母体遗传，因为在受精过程中，没有线粒体从精子传递给卵子。把AD患者血小板中的线粒体引入培养中的神经瘤细胞时，氧化压力增高，这表明线粒体在改变AD脑神经元氧化压力方面起重要作用。把培养中的海马神经元或皮质突触体暴露于与AD发病有关的损害因素时(如β淀粉样蛋白和4-hydroxynoncnal)，会导致线粒体功能障碍。
8.神经元离子内稳态 神经元的兴奋性是与许多其他类型细胞不同的特征，兴奋性由复杂的神经递质传递和离子通道构成。神经元有电压依赖性的钠通道，还有多种类型的钙和钾通道，在不同的神经元和不同的细胞间隔之间有不尽相同离子通道。例如，胞体上为L型Ca2 通道，树突上为N型Ca2 通道，突触前膜为T型Ca2 通道。据研究，细胞内钙离子保持在10-8mol范围，短期内细胞内钙离子浓度较大改变(如缺血)或长时间小的改变(如老年痴呆)，慢性钙离子超载，都可以引起AD神经细胞变性和死亡。另外，神经元还有膜离子“泵”，它在神经元受刺激后恢复离子平衡的过程中起重要作用。实验研究发现，痴呆的神经元有许多电生理参数的改变，例如，引起动作电位的阈电位水平增高，海马神经元中后超级化电位增高，海马中突触传递的受损等。这些改变与相应的神经环路的功能降低有关，例如，听神经功能下降导致听觉受损，海马环路功能下降导致认知功能受损。
在神经系统中，Ca2 在调节神经元的存活和可塑性方面起根本性作用，Ca2 不仅调节神经递质和神经营养因子对神经生长、突触生成的作用，它还调节神经系统细胞的生存。在成熟的神经系统，前突触Ca2 内流刺激神经递质释放，后突触Ca2 的内流与学习和记忆过程密切相关。老年人的血浆Ca2 、ATP酶活性下降和Ca2 结合蛋白水平降低，相反，AD患者的神经元中，钙依赖蛋白酶的活性增高。在衰老和神经退化性疾病中，削弱神经元中Ca2 动态平衡的因素可能有氧化压力和代谢损害。的确，动物试验和细胞培养研究发现，氧化(如Fe2 、β淀粉样蛋白)和代谢损害(如葡萄糖缺乏、线粒体毒素)可破坏神经元Ca2 的动态平衡。
9.神经内分泌 神经内分泌的变化对脑老化和神经退化性疾病有重要作用，类固醇激素、糖皮质激素和雌激素的分泌变化尤为重要。AD患者的下丘脑-垂体-肾上腺素轴的调节会发生改变，使血浆糖皮质激素水平增高。生理或心理应激会造成糖皮质激素水平增高，导致海马神经元对缺血和兴奋性伤害更为敏感，甚至会引起神经元的死亡。这些发现表明糖皮质激素对急性神经疾病(如卒中)和慢性退化性疾病(如AD)有负性的作用。雌激素对脑老化有保护作用。流行病学研究发现，绝经后妇女接受雌激素替代治疗可显著降低患AD的危险性。另外服用雌激素的妇女认知功能也更好。动物和细胞培养研究表明，17β-雌二醇能保护神经元免受缺血、缺氧或与AD有关因素的破坏。
10.神经营养因子 神经科学研究发现中枢存在神经营养因子。它是天然存在的物质，神经系统细胞会产生一些蛋白质，它们能促进细胞存活和生长，并能保护神经元避免伤害和死亡，这些蛋白质就是神经营养因子。神经营养因子主要有神经生长因子(NGF)、纤维原细胞生长因子(bFGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和类胰岛素生长因子(IGF)。神经营养因子在细胞培养中能保护神经元，在活体中能对抗与神经退化性疾病有关的一些损害。据报道AD病人含量减少，从而导致神经细胞死亡和功能障碍。例如，在细胞培养中bFGF能保护海马和皮质神经元不受代谢、氧化和兴奋性因素的损害。在动物卒中模型中，bFGF能减少脑坏死。BDNF能保护多巴胺神经元不受MPTP(PD动物模型)的毒性伤害，bFGF和sAPP能保护海马神经元不受β淀粉样蛋白的毒性伤害(AD动物模型)。神经营养因子的作用有两种机制，即增加细胞对氧化压力的耐受性和稳定细胞Ca2 的动态平衡。神经营养因子的这些作用似乎是通过诱导抗氧化酶如超氧化歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶和钙调蛋白表达的结果。
神经营养因子一个有趣的特性是它们表达随着神经环路活动的增加而增加。细胞培养和活体研究表明，这种活动依赖性的神经营养因子在促进神经元存活和神经元突的生成中起重要作用。在富于挑战的环境中喂养的老鼠，其海马和某些脑皮质区神经元的树突和突触数量增多。流行病学资料提示，积极脑力活动的人患AD的危险性下降，这表明大脑存在“用而不废”的情况。经常的脑力活动可促进神经营养因子的合成，进而促进神经元的生长和可塑性。
11.其他
(1)微量元素：早期研究发现铝及硅在NFT和SP含量较正常老人高，长期以来一些科学家致力于铝对本病的可能作用，流行病学研究有报道水中含大量铝的地区其居民患本病的危险性增高。一般认为高浓度铝及硅在脑中堆积是细胞死亡的结果而不是原因。最近Garruto等(1994)提出肾透析病人发生痴呆的危险性高，脑铝水平及老年斑都较多。虽无明显NFTs，但确有tau蛋白加工异常和见于AD病人的磷酸化tau蛋白沉着。体外研究也表明铝可能促进tau蛋白磷酸化，导致淀粉样蛋白生成，看来铝在AD发病中的作用尚存有争议。
(2)慢病毒感染：已知与AD类似的一种脑病克-亚综合征(Creutzfeldt-Jacob病)是由慢病毒引起的，有人推测AD也可能如此。但迄今未能在AD脑组织中分离出病毒，也未发现与其他病毒性疾病类似的免疫反应。
(3)脑外伤：主要指伴有意识障碍的脑外伤，拳击家痴呆为脑外伤假说提供了佐证，有报道1059例AD中87例有脑外伤史，比值比OR为1.8(95%可信限，3～2.7)，我国1988～1990年对126例符合：ICD-10 AD病人对照研究，危险因素条件Logistic回归分析，脑外伤未能列入危险因素之中。
(4)免疫：人体的免疫系统可以保护机体免遭有害异物侵袭，如果产生针对自身重要细胞的抗体，错误地攻击自身组织，称为自身免疫反应。此现象也可发生于脑部，因此有人提出AD是一种免疫系统疾病。理由为AD家族病人中自身免疫性疾病如甲状腺炎的患病率高;老年斑核心发现有免疫球蛋白，AD患者脑中抗神经抗体滴度较高。
(5)兴奋性毒素：近年对神经细胞死亡机制有更多了解，据研究谷氨酸和天门冬氨酸是中枢兴奋性神经递质，具有重要生理功能。如大量释放可以造成组织损害，被称为兴奋性毒素(excitoxins)，它通过作用于氨基酸一个受体亚型N MDA(N-methyl-D-aspartate)，引起去极化，Cl-被动流入增多，大量阳离子和水进入细胞，导致神经元溶解及一系列生化改变，包括酯酶、蛋白酶被激活引起神经细胞死亡。
症状
病人外貌苍老、皮肤干燥多皱、色素沉着、发白齿脱、肌肉萎缩。可能表现得过分整洁、有条理、遵守纪律，也可能邋遢不拘小节，表情欣快或暴怒或呆板，行为动作幼稚愚蠢。当伴有记忆减退时，这些外观特征可能表明为痴呆。早期多有轻度遗忘与个性改变如主观任性、顽固迁执、自私狭隘等，常不被家人注意。少数病人情感淡漠、生活习惯刻板、情绪急躁、易与人争吵或因轻微不适感与家人纠缠不休。继而近事记忆明显减退，理解、计算、判断及分析综合等智能活动明显下降，精神功能日益衰退，难以胜任工作或家务劳动，甚至不能正确回答自己的姓名年龄、进食不知饥饱、出门后找不到家门、动作幼稚、收集废纸杂物。常伴有睡眠节律颠倒，白天卧床、夜间活动。可见有抑郁、欣快、淡漠或不稳定表现，可见有顶叶功能障碍的局灶性症状如言语困难。可有片断地迫害妄想、被窃或疑病妄想。部分病人在其病程中，可发生意识模糊或谵妄，称为老年性谵妄，常因急性精神创伤，更换环境或躯体疾病所诱发。躯体方面痛觉反应消失，神经系统检查常无其他明显性体征。脑电图呈α节律减慢，CT检查可见大脑皮质萎缩及脑室扩大。临床表现最有特征的是典型皮质型痴呆综合征，主要症状叙述如下：
1.记忆障碍 是AD早期突出症状或核心症状。早期主要累及短程记忆，记忆保存(3min内不能记住3个无关词)和学习新知识困难。不能完成新的任务，表现为忘性大，好忘事、丢三落四、严重时刚说的话或刚做过的事转眼就忘，刚放下碗筷又要求吃饭。记不住熟人姓名、电话号、反复说同样的话或问同样问题。交谈开始就忘了开头说了些什么，因此难以进行语言交流。东西常放错或丢失，购物忘记付款或多次付款。凡事需别人提醒或自备“备忘录”，即使如此也常出错。常忘了回电话，忘记赴重要约会，表现社会性退缩。家庭主妇忘记关水龙头或关煤气，造成安全隐患。可出现似曾相识和旧事如新症，如遇路人热情招呼。宛如亲人，而熟人熟地却感到陌生。疾病早期学习新知识、掌握新技能的能力减退，只能从事简单刻板工作。随着病程进展，远记忆也逐渐受累，记不住自己的生辰、家庭住址和生活经历，严重时连家里几口人，他们的姓名、年龄和职业都不能准确回答。在记忆长河中只剩下一鳞半爪的印迹。可出现错构和虚构症。
一般病程在开始2～4年进展缓慢。有的病人发病早期对自己目前状况尚有一定自知之明，知道自己记性不如从前。有的力图掩饰或试图弥补自己的记忆缺陷，有的则持否定态度或归咎他人，“我的记忆好，没有问题”、“我能记得多年前的往事”、“都是别人捉弄我，想贬低我，只要他们离我远点，就什么事都没有了”。
2.视空间和定向障碍 是AD早期症状之一，如常在熟悉环境或家中迷失方向，找不到厕所在那儿，走错自己的卧室，散步或外出迷途不知返而浪迹于街头。画图测验不能精确临摹简单立体图，韦氏成人智力量表检查视空间技能(如方块造型)分值最低。时间定向差，不知道今天是何年、何月、何日，不知道现在是上午还是下午，因而可能深更半夜起床要上街购物。
3.言语障碍 病人言语障碍呈特定模式，其顺序先是语义学出现障碍，表现为找词困难，用词不当或张冠李戴。说话冗赘不得要领，可出现病理性赘述。也可出现阅读和书写困难，继之出现失命名能或命名性失语(能认识物体或能正确使用，但不能确切命名)。最初仅限于少数物品，以后扩展到普通常见物体命名。有报道早期AD病人波士顿命名测验(Boston Naming Test)出现的差错比MMSE多，提示命名困难可能较记忆减退早。神经病理学改变主要位于Wernicke区后部。经皮质的感觉性失语也很常见。言语障碍进一步发展为语法错误，错用词类，语句颠倒，最终音素也遭破坏而胡乱发音，不知所云，或缄默不语。
4.失认(感觉功能正常，但不能认识或鉴别物体)、失用(理解和运动功能正常，但不能执行运动)也颇常见 前者如不能识别物体、地点和面容(面容失认，Prosopaghosia，不能认识面容)，不能认出镜中的自我。另有一种失用：观念性失用。表现为不能按指令执行正确完成系列动作，可以自发完成的动作，如穿衣，将里外、前后、左右顺序穿错。进食不会使用刀、叉、勺或用手抓食或用嘴舔食。
5.智力障碍 智力包括既往获得的知识、经验以及运用这些知识和经验，解决新问题，形成新概念的能力。智力活动与思维、记忆和注意力密切有关。记忆本身虽不属于智力，但严重记忆障碍往往伴有智能缺损。AD病人是一种全面性智力减退，包括理解、推理、判断、抽象概括和计算等认知功能。AD病人思维能力迟钝缓慢，不能进行抽象逻辑思维，不能区分事物的异同，不能进行分析归纳。表现思维缺乏逻辑性。说话常自相矛盾而不能觉察，例如“我同母亲住在一起”，“她多大了?”“80多岁”。“那您呢?”“我82岁”，“那不是你和你母亲年纪一般大?”“是的”。由于判断力减退，尽管窗外雪花纷飞，却坚持说“现在是盛夏”。有人对AD病人纵向观察发现，MMSE每年平均约下降3分，个别病人智力衰退速度可能不同。
6.人格改变 有额、颞叶受累的病人常表现明显的人格改变。可以是既往人格特点的发展，也可向另一极端偏离。如病人懒散、退缩、自我中心、敏感多疑、乖戾自私、不负责任、训斥他人或骂人、言语粗俗、行为不顾社会规范、不修边幅、不讲卫生、藏匿物品、捡烟头、拾破烂视若珍宝。可出现性脱抑制，不知羞耻，当众脱光衣服或公开手淫，与病前判若两人，令家人感到十分困扰。其中有些是继发于人格改变，有的则是认知缺陷所致。这些症状常在疾病中期出现。但人格改变并非必然，在精心看护下，病人可能很随和温顺，人格改变可能并不突出。
7.进食、睡眠和行为障碍 病人食欲常减退，约半数病人正常睡眠节律紊乱或颠倒。白天卧床，晚上到处活动，骚扰他人。EEG显示REM睡眠潜伏期长，慢波睡眠减少。病人的动作重复刻板、愚蠢笨拙，如反复关闭抽屉，无目的地把东西放进拿出，反复转动门锁，玩弄衣扣或回避交往，表现退缩、古怪、纠缠周围人，不让家人走开。
8.灾难反应(catastrophic reaction) 指由于主观意识到自己的智力缺损，却极力否认。进而在应激状况下产生继发性激越。例如为掩饰记忆力减退，病人用改变话题，开玩笑等方式转移对方注意力。一旦被人识破、揭穿或对病人生活模式干预，如强迫病人如厕、更衣，则不堪忍受而诱发“灾难反应”，即突然而强烈的言语或人身攻击发作，护理人员往往误认为病人忘恩负义与非难，使家人备感困惑和沮丧。此反应的终止和发作往往都很突然。
9.夕阳综合征(Sundowner syndrome或Sundowning) 见于过度镇静的老人。当感染外伤、环境改变或外界刺激减弱，如在光线暗淡的黄昏，人物景象不易辨认时发生。其特征为嗜睡、精神错乱，共济失调或意外摔倒。精神药物(如镇静安眠药)不能耐受。躯体病也可诱发夕阳综合征。此时痴呆与谵妄共存，导致认知功能急剧衰退。一旦躯体疾病好转，认知功能也渐趋平稳。
10.Klüver-Bucy综合征(KBS) 有报道发生率可高达70%，是一种与颞叶功能有关的行为异常，与动物切除双侧颞叶的KBS类似。例如视觉认识不能，不能识别亲人面貌或镜中的自我。用口探索物体(口探索症)，也可表现为强迫性咀嚼口香糖或抽烟，以及用手抚弄、触摸眼前物体和食欲过度、随便乱吃。
11.Capgras综合征 是一种特殊的妄想观念，不认识自己亲人而认为是骗子顶替冒充。约30%出现妄想，多为非系统的偷窃、被害、贫困和嫉妒内容。也可出现持续的系统妄想，认为居室不是自己的家，家人策划抛弃他，往往因此造成家庭和护理重重困难。可出现错认。把荧光屏的人像、照片和镜中人误认为真人并与之对话。约10%病人有听幻觉，病人听见说话声或与“人”对话。13%有幻视，多出现在傍晚，常为小人如儿童、矮子。有时这些小人来自电视荧屏。应警惕幻觉可能为重叠于痴呆的亚急性谵妄症状。情感淡漠是早期常见症状，约40%～50%病人可出现历时短暂的抑郁心境，经劝导或改善环境常可获得缓解。严重而持续的抑郁不多见。也可出现欣快、焦虑和激惹。神经系统可能伴有肌张力增高、震颤等锥体外系症状，也可出现伸趾、强握、吸吮等原始反射。晚期可见癫痫样发作。
12.AD各期临床的表现
(1)第1期或早期(1～3年)：学习新事物困难，远记忆轻度受损;空间定向障碍，复杂结构视空间技能差;词汇少，失命名能;表情淡漠，偶尔激惹;情感悲伤，有些病人有妄想;运动系统正常。EEG检查正常;CT/MRI检查正常;PET/SPECT显示两侧后顶叶代谢低下/灌注低下。
(2)第2期或中期(2～10年)：远近记忆严重受损;简单结构视空间技能差，空间定向障碍;流畅性失语;计算不能;观念运动性失用;淡漠或激惹;某些病人有妄想;烦躁不安，踱来踱去。EEG检查背景节律缓慢;CT/MRI检查正常或脑室扩大，脑沟增宽;PET/SPECT显示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
(3)第3期或晚期(8～12年)：智力严重衰退;肢体强直，屈曲体位;大小便失禁。EEG呈弥漫性慢波;CT/MRI见脑室扩大，脑沟增宽;PET/SPECT示双顶和额叶代谢低下/灌注低下。
由于AD病因未明，临床诊断仍以病史和症状为主，辅以精神、智力和神经系统检查，确诊的金标准为病理诊断(包括活检与尸检)。应注意的是既不要漏诊，也不要误诊。
AD的临床诊断可根据以下几点：①老年期或老年前期发生的进行性认知障碍。②以记忆尤其是近记忆障碍、学习新知识能力下降为首发症状，继而出现智力减退、定向障碍和人格改变。③体检和神经系统检查未能发现肿瘤、外伤和脑血管病的证据。④血液、脑脊髓液、EEG及脑影像学检查不能揭示特殊病因。⑤无物质依赖或其他精神病史。
中老年人有人格改变者应慎重考虑痴呆的可能。如病人主诉遗忘及智力活动减退者应引起注意，对隐瞒认知缺陷而回避、否认和辩解者也应高度警惕。
既往诊断AD多用排除法，而今诊断标准的完善，根据家人提供详细病史和典型表现，临床诊断正确率与病理诊断比较可高达85%。加上各项心理测查、实验室检查，正确率可达90%。
诊断标准有WHO的ICD、APA的DSM和我国CMA的CCMD诊断标准外，各国标准基本类似，而美国国立神经病学及语言障碍和卒中研究所(NINCDS)和AD及相关疾病协会(ADRDA)联合制订的AD诊断标准独树一帜，分为“可能的”(probable)、“可疑的”(possible)及“肯定的”(definite)三级诊断。虽较详尽，但实用性较差，除美国应用较多外，通常只作科研的诊断标准。读者可参阅ICD-10的AD诊断要点。
检查
分子生物学的发展，为AD实验室诊断提供可能。很多学者致力寻找AD的生物标志，以期生前对AD作出正确诊断。虽然眼下尚无突破性进展，但前景诱人。理想的生物学标志应比临床诊断更具特异性和敏感性。
有人发现AD脑脊液乙酰胆碱水平减低，且与痴呆程度显著相关。淋巴细胞乙酰胆碱受体减少，对照组和血管性痴呆不减少，但需进一步证实。脑脊液去甲肾上腺素水平尚不能区别AD与正常人，但晚期AD脑脊液和血浆NE、MHPG比中度AD和正常人显著升高。多数报道脑脊液5-HIAA水平低，脑脊液生长抑素比对照组显著低。加压素、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素水平低。
已知AD重要病理改变为NFTs，主要由PHFs组成，现已成功建立PHFs单克隆抗体，并且发现AD病人脑脊液PHFs免疫反应性比正常对照组高，与微管有关的tau蛋白含量亦较高。这方面的发展有可能成为AD实验室诊断基础，以鉴别正常人和其他痴呆。
Alz-50是从AD脑组织匀浆培育的一种单克隆抗体，AD病人颞叶皮质、海马和基底核(老年斑和NFTs发生部位)，对该抗体呈阳性反应，对AD匀浆结合力比正常组织大50%以上，Alz-50可识别一种叫A-68的蛋白，这种蛋白只存在于AD和成人DS病人脑组织中，A-68可在AD脑脊液中检出，而其他痴呆则否。
1.心理量表检测
(1)常用神经心理评定量表：认知测验是简明精神状态量表(MMSE)、Mattis痴呆评定量表(DRS)、阿尔兹海默病评估量表(ADAS)和CERAD成套AD诊断用神经心理测验等量表，是诊断有无痴呆及痴呆严重程度的重要方法。近年来我国引进和修订了许多国际通用的简捷快速的筛查工具，诊断效度、敏感性和特异性均较高，简要概述如下：
①简易智力状况检查(Mini Mental State Examination，MMSE)：由Folstein于1975年编制。MMSE一直是国内外最普及、最常用的老年痴呆筛查量表，它包括时间与地点定向(10分)、语言(自发语言1分、复述1分、命名2分、理解指令4分，共8分)、心算(100连续减7，5分)、3个词语的即刻与短时听觉记忆(6分)、结构模仿(交叉五边形，1分)等项目，满分30分，费时5～10min，重测信度0.80～0.99，施测者之间信度0.95～1.0，痴呆诊断的敏感性大多为80%～90%，特异性大多为70%～80%。评定计分标准，如回答或操作正确记“1”，错误记“5”，拒绝回答或说不会记“9”或“7”。主要统计“1”的项目总和(MMSE总分)，范围为0～30。国际标准24分为分界值，18～24为轻度痴呆，16～17为中度痴呆，≤15分为重度痴呆。我国发现因教育程度不同临界值也不同。故中文版MMSE依据不同教育程度作出的划界分，国内张明园根据DSM-Ⅲ-R诊断标准制定划界分是：文盲组≤17分、小学组≤20分、中学或以上组≤24分;张振馨、洪震根据社区老年人群分布的百分位制定划界分是：文盲组≤19分、小学组≤22分、中学或以上组≤26分。低于划界分为认知功能受损。张明园针对社区老人的5年随访表明，正常衰老MMSE减少每年约0.25分，病理衰老每年约4分。
它的优点是敏感性较高、易操作、易携带、时间短，在社区大样本调查与临床医师对可疑病例作初步检查时得到广泛的应用。其缺点是：A.项目内容易受到受试教育程度影响，对文化程度较高的老人易出现天花板效应，有可能出现假阴性，而对文盲或低教育与操方言者有可能出现假阳性。B.只能用总分作为分析指标，注意、记忆、结构模仿等项目得分并不足以反映相应的认知领域表现，不能有效地绘制个体认知廓图。C.强调语言功能，非言语项目偏少;对右半球功能失调和额叶功能障碍不够敏感。D.记忆检查缺乏再认项目;命名项目过于简单。E.没有时间限制。F.对皮质性功能紊乱比对皮质下功能紊乱更敏感。G.不能用于痴呆的鉴别诊断，作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感，如Clark等对82例AD患者随访4年，16%的患者MMSE得分没有显著下降，故深入研究认知损害往往采用综合的认知检查量表或多个特异性强的单项测验工具搭配使用。随着时代的发展，我国老年人口的年龄结构和老人教育程度处在变化之中，受过高等教育的老人会越来越多。中文版MMSE的划界分将“初中或以上组”作为一个组别，没有区分初中文化程度和大学文化程度，依据目前的划界分，对于高教育老人的轻微认知功能受损难以识别。
②长谷川痴呆量表(HDS)、Blessed痴呆量表(BDS)、痴呆简易筛查量表(BSSD)和7分钟神经认知筛查量表(Solomon，1998)的优缺点与MMSE相似。李眉于1987年将MMSE增加题数和项目，修订为3MS，并根据3MS的试用效果，编制认知能力筛查量表(CASI)，包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言(命名、理解、书写)、言语流畅性、概念判断等9个因子，共20题，费时15～20min，间隔1个月重测信度为0.92。CASI总分100分，得分可换算到MMSE、HDS-R的分数，有中、英、日、西(班牙)等不同语文版本，可用于不同文化背景的比较，已在美国、日本、中国香港、中国台湾等地得到应用，上海、杭州、成都均有应用报道。长谷川痴呆量表(Hasegawa’s Dementia Scale，HDS)，共11个项目，包括定向力(2项)、记忆力(4项)、常识(2项)、计算(1项)、铭记命名回忆(2项)。该量表采用正向记分法，满分为32.5分。原作者的分界值定为：痴呆≤10.5分，可疑痴呆10.5～21.5分、边缘状态22.0～30.5分、正常≥31.0分，亦可按教育程度划分正常值：文盲≤16分、小学<20分、中学以上<24分。
③DRS：由Mattis 1976年编制，有5个因子分为：A.注意：包括数字广度、执行比较复杂的口头指令。B.启动与保持：包括言语流畅性、两手交替运动。C.概念形成：包括词语归类和图片相似性。D.结构：模仿平行线、内有菱形的四边形。E.记忆：单词即刻回忆、句子延迟回忆、无意义图案即刻回忆等。有37道题目，总分144分。
DRS的优点包括：题量较大，但每组题目由难到易排列，能完成较难的就不再做该项目中较易的题目，这样可以节约时间，故正常老人只要15min就可完成，而理解力比较差的痴呆老人通常耗时30～45min;其较易的题目非常简单，很少出现地板效应，常用来判断痴呆患者认知损害的严重度;它是较早的对额叶和额叶-皮质下功能失调敏感的评定工具。国外有常模资料，国内有香港、上海等地方性常模。值得注意的是，该综合的认知检查量表并非针对临床前痴呆或轻微认知功能(MCI)的检测而编制，根据Stuss(1996)调查短的量表(如MMSE)与长的量表(如DRS)在协助诊断痴呆方面，敏感性和特异性并未改善。
1979年Hersch在Mattis痴呆评定量表的基础上增加联想学习、搭积木等项目，扩展为总分250分的“扩充痴呆量表”(ESD)，ESD有学习、注意、记忆、定向、计算、抽象思维、语言理解与表达及空间结构等8个因子，全部完成约需1h。国内于1990年引进并制定了北京等地方性常模。
④ADAS：Rosen等1984年编制，包括认知行为测验(ADAS)与非认知行为测验，认知行为测验包括定向、语言(口语理解与表达、对测验指导语的回忆、自发言语中的找词困难、指令理解、命名12个真实物品与5个手指)、结构(模仿圆、两个交错的四边形、菱形、立方体)、观念的运用、阅读10个形象性词语后即刻回忆3次的平均数与12个形象性词语的再认，共11题，费时15～20min，满分70分。非认知测验恐惧、抑郁、分心、不合作、妄想、幻觉、步态、运动增加、震颤、食欲改变等10项，每项5分，共50分，是目前少见的针对精神症状的测验。对AD组，施测者之间信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92，正常老人组则分别为0.92与0.65。AD患者组在ADAS-cog的每一个项目均显著差于正常匹配组的表现。未经治疗的中度AD患者每年ADAS-cog总分下降7～10分。通常将改善4分(相当于6个月平均自然下降分数)作为临床上抗痴呆药物显效的判断标准。与安慰剂对照组相差2.5分以上才能证明治疗组有效。由于天花板效应，ADAS-cog对极轻度或轻微认知功能损害(MCI)不够敏感，ADAS-cog也不适合极重度的患者。该量表常作为乙酰胆碱酯酶抑制剂他可林(tacrine)、velnacrine、毒扁豆碱(physostigmine)、多奈哌齐(安理申)和艾斯能治疗轻、中度AD的大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的疗效评价标准之一。国内的抗痴呆药物临床试验也常用该量表。
由于ADAS-cog没有详细检测筹划执行功能的项目，在血管性痴呆(VD)的疗效评定中，修订版的VDAS-cog增加了言语流畅性、数字-符号转换、迷宫、数字广度的倒数等敏感测验。
⑤CERAD成套AD诊断用神经心理测验：美国阿尔茨海默病联合登记协作组织(CERAD)在20世纪80年代后期，制定了一套标准化的AD诊断用神经心理测验并有常模资料。测验包括：A.言语流畅性测验;B.Boston命名测验;C.词表记忆与再认(10个单词反复阅读、回忆3次，10min后回忆与再认);D.结构测验;E.Shipley-Hartford单词表;F.词语配对联想学习测验;G.Nelson成人阅读测验(用于评估病前智力功能);H.连线测验A与B;J.手指敲击测验;K.画钟测验。非英语国家如德国、韩国等亦建立了正常老人常模资料。大部分分测验已经在我国研究者中使用。
世界卫生组织提供的老年认知功能评价成套神经心理测验，由：听觉词语学习测验;连线测验A与B;言语流畅性测验;注意测验;语言测验;运动测验;视觉匹配与推理;空间结构测验等构成，主要内容与CERAD成套AD诊断用神经心理测验相似。该套测验在我国已有正常老人常模。
⑥日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)：1969年Lawton和Brody制订，主要用于评定受试者日常生活能力。ADL共分14项，评分为四级：A.自己完全可以做。B.有些困难。C.需要帮助。D.根本不能做。64分为满分，总分≤16分完全正常，>16分有不同程度功能下降。单项分1分为正常，2～4分功能减退，有2项或2项以上≥3或总分≥22为临界值，提示功能有明显减退。我国常规总分18.5±5.5。
①常见错误举例：将项目分当作因子分，如使用MMSE时，将2个常见物品的命名等同于命名能力、将模仿画交叉五边形等同于视觉空间结构能力;将总体严重度不同的两种痴呆类型进行因子分比较，如要比较AD和VD的记忆功能，应该将轻度AD与轻度VD比较，而不是与中度VD比较;仅依据低于MMSE总分的划界分下痴呆诊断，就像单纯根据白细胞总数来认定感染一样，认知评定只能作为痴呆诊断的辅助工具，临床诊断必须结合患者日常活动能力变化、非认知行为症状及脑影像学、电生理学、生物化学检查结果，最后确诊有赖于随访和病理检查。
②认知检查结果不宜绝对化，躯体状况不佳、情绪障碍、意识欠清、受试不配合等都可以影响测验结果。纵向随访认知功能十分重要，尤其是教育程度比较高的老人。
③我国老年人口的特点是教育程度跨度极大，方言复杂，故在编制和使用老年认知检查法时，既要考虑认知检查的全面性，也要考虑国情因素。尤其是教育程度因素，不管是医学专家还是患者家属，都会反问：不同教育程度的老人“考试”成绩有可比性吗?我们除了根据不同教育程度划分不同的正常值，还可以根据不同教育程度编制不同的量表，比如，针对文盲老人编制非文字的、较少知识性的测验内容。
2.脑电图检查 脑电图(EEG)操作比较简单，而且可以多次重复检查，是一种使用广泛和相对便宜的非侵入性辅助检查工具，对痴呆的临床诊断和鉴别诊断有帮助。评价EEG时应注意以下几点：①EEG的节律或非节律成分的频率和波幅;②它们的分布和左右两半球的对称性;③正常和异常脑电波的形态;④脑电波对激活技术，如睁眼、吸气、光刺激等的反应。现在数字化脑电资料的分析，又称定量脑电图(qEEG)大大改进了脑电资料的可信度和可比性，使得在病程中发现细微脑电变化的可能性增大。qEEG对于慢性退行性脑病的早期诊断价值要超过常规EEG。以下分别介绍正常衰老和几种常见痴呆的脑电改变。
Berger曾在1937年报道过正常衰老和痴呆老人的EEG变化。老年人的EEG与正常青壮年人的EEG可有明显不同。老年人不能依据EEG完全排除脑器质性疾病，因为正常老年人的许多脑电改变与许多脑部疾病相似。
任何年龄段的正常EEG都可有属于正常范围的异常变化。年龄在20～60岁的人的典型EEG是，在觉醒和静息闭眼的情况下，大脑后部以频率为8～12Hz的中等波幅α节律为主，大脑前部和中央以低波幅的快活动为主(频率>12Hz的β节律)。如果检查对象处于嗜睡中，可有少量的频率为0～4Hz漫波活动(δ波)和极少的4～8Hz的θ波。60岁以上的人，可见出现脑电波频率减慢，可分为两种类型：一是比较常见的α节律减慢，但仍在α频率的范围之内。到90岁，α平均频率可减至9Hz，少数健康老人可减慢至8Hz。如果在清醒状态下，大脑后部的优势α节律减慢至低于8Hz，一般都认为具有病理意义。二是在颞叶区出现间发性θ波，频率为6～8Hz，可短阵出现，大约40%的健康老人中可有这种变化。有些学者认为这提示亚临床的脑血管病。正常衰老的其他EEG变化还有波幅降低，少数可见颞叶区棘波增加。
AD的常规脑电图可显示与年龄相关的脑电减弱表现，即对称性的枕部α优势节律减慢，波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比较早期的AD可有以下改变：EEG脑电波的平均频率有轻度减慢;枕部α节律变慢，α波与θ波的比值降低;θ功率的相对值和绝对值都增加，光反射受损。有研究显示，相对θ功率是鉴别正常衰老与痴呆的敏感指标，而枕叶与额叶α波的比值有助于鉴别AD和血管性痴呆。视觉阅图通常很难揭示AD进展与EEG改变的关系。一些前瞻性qEEG研究发现，随着AD进展，EEG会发生明显的改变，主要表现为EEG功率的改变与病程和痴呆的程度相关，α波频率减慢，θ和δ功率增加。经神经心理测验和PET检查证明顶叶无明显受损的AD患者，其枕部α节律可保持不变，顶叶的萎缩程度与α频率及波幅显著相关。90%以上的较重痴呆患者可有qEEG异常。用qEEG来鉴别早期痴呆的敏感性较低，在20%～70%;而特异性较高，在70%～100%。
qEEG可反映传导通路的损害情况，有助于痴呆的诊断和治疗评价。不同脑区电活动的同步性可用来鉴别AD与血管性痴呆，还可以发现与脑室周围白质病变有关的传导通路功能异常。少数研究还发现AD患者经胆碱酯酶抑制剂治疗后，皮质脑电活动呈正常化改善，认为有助于抗AD药的筛选。1994年底，美国的Scinto等几位科学家的一项可望于诊断AD的神经生理试验，即根据瞳孔对胆碱能激活剂的反应来诊断AD。这一报道引起了人们的高度关注。诊断试验的原理系根据遗传性疾病Down综合征的成年患者(30岁以上)都出现类似于AD的脑病变，而此综合征患者对胆碱能激活剂特别敏感。这种敏感性可通过测量心率和瞳孔对这些激活剂的反应而反映出来。据此生理机制，他们用胆碱能激活剂托吡卡胺(Tropicamide)滴眼液来研究AD患者的散瞳反应。结果发现AD和可疑AD患者的瞳孔扩大程度与对照组相比有显著差异。在19例AD和可疑AD患者中，有18例出现阳性散瞳反应，对照组的29例散瞳不明显。有趣的是1例经检查提示有AD但尚无症状的检测对象，在9个月后出现记忆的显著减退。作者认为这一检查可用于AD的早期诊断，理由是阳性散瞳反应可在痴呆以前出现。此试验尚有待于进一步验证。
3.结构性脑成像 结构性脑成像检查主要包括磁共振成像(MRI)和计算机断层摄影(CT)。退行性痴呆性疾病最常见的形态学改变是脑萎缩。
(1)定性分析：根据视觉印象可将脑萎缩分为不同的程度，通常分为极轻度、轻度、中度和重度。
(2)定量分析：任何脑结构的测量都会受到多种偏倚的影响。有几项用MRI测量海马结构体积的研究表明，早期AD患者、患有与年龄相关的记忆障碍者海马体积的萎缩程度显著地比年龄匹配的对照老人重，提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。AD海马结构测量体积可能因以下因素的影响而有差异：①疾病进展;②测量误差;③因年龄、性别和头颅大小不同而导致的个体差异;④正常的个体差异。为减小测量误差，应特别注意保证测量技术准确，建立可靠的测量效度。通常用所测个体的颅腔容积来校正不同个体间海马体积的变异。性别和年龄对海马体积的影响，可用回归分析的方法先确定两者的影响大小，再进行校正。MRI和CT另一种定量分析方法是分析脑实质的信号变化。如衰老和痴呆中常见的白质稀疏(leukoariosis)的程度，可分为极少、轻度、中度和重度。用CT或MRI测量组织密度可进行定量分析。CT测量组织密度与X线的衰减系数直接相关，用MRI测量组织密度比较复杂，而且受MRI多种参数的影响，其中主要的是T1和T2恢复时间。由于组织信号变化的定量测量难度大，故较少使用。MRI对软组织的区分能力、多平面成像、避免伪影等方面都优于CT，而且，MRI在显示与衰老和痴呆患者脑结构的准确性及敏感性方面也比CT好。
在脑萎缩前的一些AD的前期病变，结构性脑成像往往很难显示。AD的NFT并非均匀分布，它最早常局限于鼻内侧皮质(entorhinal cortex)，然后扩展到海马和边缘颞叶，最后扩展到其他高级联络皮质，初级感觉和运动皮质一般没有NFT。
脑萎缩的定量影像学研究曾被广泛采用。希望通过各种测量方法来鉴别AD与正常老人，测量的方法主要包括全脑及半球测量，如脑萎缩程度、脑室大小的定量测量等;边缘颞叶测量，如颞叶宽度、海马和杏仁核体积测量等;这些测量也可分为间接反映脑萎缩的脑脊液腔测量和直接反映脑萎缩的脑实质测量。所有这些检测方法都发现AD患者有不同程度的异常，然而，解剖性测量用于AD的诊断尚受到一定程度的限制。虽然AD与正常老人有显著差异，但是绝大多数研究都认为两者之间存在重叠。近年来的研究更多地强调MRI的边缘颞叶结构体积测量，因为人们都认为最敏感的影像学标志应该位于最早受损的脑区。几项用MRI测量海马结构体积的研究均提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。Deleon等的一项研究提示，边缘颞叶结构萎缩可预测是否会发展为AD。
神经胶质细胞增生也是AD的一个病理特点，因此，严重受累脑区T2信号测量可能反映AD与正常老人的差异。有报道AD的海马结构T2信号强度增加。Kirsch等测量海马的T2恢复时间，发现AD患者的测量值明显超过无痴呆的正常老人，认为是诊断AD的一个标志。而Laasko等根据研究认为，两者海马的T2恢复时间测量值重叠较多，很难作为一个诊断标志(表5)。
4.功能性脑成像 功能性脑成像是用放射性标记物来分析大脑糖代谢或脑血流，从而间接反映神经元的活动。目前常用的两种核医学方法是正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。SPECT在发现早期AD方面似乎不如PET敏感，有两项研究发现，大约1/3的轻度AD患者的脑血流灌注正常。
用PET研究AD患者的静息脑代谢和脑血流。绝大多数研究显示，AD患者的全脑糖代谢和血流降低，在顶颞叶的联络皮质中降低最明显;代谢降低的程度为30%～70%;顶颞叶代谢降低通常是双侧性的;额叶联络皮质的代谢降低通常较轻，但在晚期病例则很明显。患者的感觉运动皮质、视觉皮质、基底核和小脑的代谢值与正常对照组无显著性差异。
有关代谢障碍与认知功能的关系，许多研究认为局部代谢降低与临床上痴呆的程度相关，有的研究还发现与行为、语言、视觉空间功能等相关。Foster等报道有明显失用症状的AD患者，其右顶叶代谢明显降低，语言损害严重的患者，以左侧半球代谢降低为甚。用认知激活试验来研究PET的代谢改变是分析代谢与认知功能关系的方法之一。对正常人用1502 PET来分析各种认知活动时，局部脑血流的改变已被广泛接受，但AD患者由于配合差等原因的影响，对结果的分析就变得复杂得多。Kessler-等用视觉辨认测验研究显示，AD的全脑代谢增加低于正常对照组。这类研究目前还比较少。已有的研究发现，词汇测验激活时，AD的右半球糖代谢增加，而对照组则左半球增加;记忆测验激活时，可见AD的代谢重新分配。目前看来，激活试验离临床实用还较远。
SPECT检查比较简便、易行。绝大部分的研究都证实AD的双侧颞顶叶血流灌注下降，可伴有或不伴有轻度额叶灌注下降。有相当一部分人左、右半球灌注不对称，甚至单侧颞顶叶血流灌注下降。大部分对严重AD患者的PET显示患者的额叶血流降低，但不是特异性的。
在AD患者的胆碱能神经元突触的乙酰胆碱能活性降低的基础上，已有用特异的PET和SPECT配体来测量活体中胆碱能受体分布的预初研究。一项研究显示，M胆碱受体随年龄增加而有减少，但AD和伴痴呆的帕金森病减少非常明显。另一项初步研究显示，AD的颞顶叶皮质N胆碱受体减少。
用MRI来测量脑血流是正在发展中的技术，称为功能性磁共振成像技术(FMRI)。FMRI可显示动态动脉血流影像。有报道FMRI和PET检测到的痴呆患者的脑灌注异常非常相似，两者的一致率可达78%。FMRI要依靠声呐成像技术和钆造影剂。FMRI可与认知功能检查同时进行，即所谓的认知激活试验。认知激活试验有望在不久的将来用于临床，但仍有许多实际操作和方法学问题有待解决。1999年有人报道用磁共振显微镜技术(magnetic resonance microscopy，MRM)能探查到尸解标本的老年斑，并已开始用于活体研究。可以相信这一技术的发展将会对AD的诊断、病程观察和疗效评价带来革命性的变化。
磁共振光谱(MRS)是一种能够测量活体脑内某些化学物质的功能性成像技术，目前还不可能广泛用于临床，但将来的使用价值是很大的。MSR主要对1H质子和31P感兴趣。1HMRS可产生一个含肌醇、N-乙酰门冬氨酸(NAA)、胆碱和肌酐的光谱。这些化学物质可提供神经元脱失、细胞膜磷脂和细胞能量代谢的信息。NAA信号最能反映神经元的情况，因为胶质组织不含这种氨基酸，因此，可间接测量神经元数量。用MRS检查测量NAA光谱峰值与肌酐峰值的比率可计算局部脑区神经元脱失数。对AD研究发现，患者的额、顶、顶叶的联络皮质内NAA与肌酐的比率明显降低。Shonk等发现轻中度AD患者脑内肌醇增加，NAA减少。据研究用MRS检测额叶的神经元数有助于鉴别AD和额颞叶痴呆。脑内含胆碱物质的信号反映磷脂代谢和总胆碱贮存。研究AD白质的胆碱信号所得的结果变异较大，可表现为减少、正常，甚至增加。这种变异可能系不同痴呆阶段磷脂和细胞膜代谢变化不同所致。理论上来说，31P是能直接检测磷脂代谢和磷酸肌酐及ATP等能量代谢改变的方法。已有的研究显示，31P MRS能探查到AD患者极小磷脂代谢产物的改变。Pettigrew等报道AD患者额叶的高能磷酸盐降低，不过Gonzalez等的研究显示，AD患者脑中的ATP含量在正常范围。有一项研究用MRS和PET研究，显示AD的全脑磷酸代谢增加，但PET显示的代谢缺陷可能不是高能磷酸代谢产物异常所致，而是突触减少所致。
5.诱发电位 反复检测诱发电位可作为动态观察病情严重程度和进展快慢的手段之一，且有助于早期诊断。
(1)P300：AD的P300潜伏期明显延迟，达两个标准差，且与MMSE评分呈显著负相关。AD患者的P2和P3波幅也明显下降或增高，同时靶刺激P3的缺失率也增高。AD患者的P300各记录点的结果基本一致。AD患者与血管性痴呆(VD)患者P300研究结果显示差异不明显。
Boutros(1995)报道了P300与高度易患AD正常人的关系。19个没有AD家族史的正常志愿者与33个一级亲属中患AD的人比较，发现33例中6例一级亲属经尸解明确诊断为AD的被试者，其P50和P300的波幅明显高于27例一级亲属被诊断为可能或很可能是AD的被试者和没有AD家族史的对照组;33例N100波幅较没有AD家族史的对照组明显增高，提示有可能发展为AD的健康人，其P300的P50、N100、P300波幅明显增高。
陈兴时(1998)报道，AD患者的P300有以下改变：①靶和非靶波形均有不同程度的变异，以靶指标波形改变更明显，表现为整体波形分化差;②N1非靶潜伏期在额区左右侧不对称，右侧偏胜;③AD患者靶和非靶潜伏期N1均前移，非靶潜伏期P2延迟;④靶和非靶波幅P2和靶波幅P3均下降。
Neshige(1988)报道，认知活动引起P300变化不是通过某单个波的升高或降低来表现的，而是影响较多的，甚至整个波形。虽然P3是P300中最受重视的成分，而P300中的其他成分也不可忽略，如靶和非靶中的N1成分以及非靶中的P2成分存在变异。Patterson等(1988)发现P300中P3潜伏期与N2潜伏期存在相关，N1-N2的潜伏期变化与AD患者后期出现精神症状有关。与内源性认知功能有关的成分不仅有P3，还可能有N1-N2及其他。关于AD患者P300改变的解释，潜伏期靶刺激P3、非靶P2成分延长说明AD对靶刺激的辨认速度与决定过程缓慢。N1靶和非靶潜伏期前移与AD患者病情较严重、晚期出现的某些精神症状有关。波幅下降说明AD患者对信息接受与反应的量减少，这与AD的大脑皮质萎缩，参与反应的大脑神经细胞数减少有关。
(2)CNV(伴随负反应)：它是一种稳定电位偏转，也能反映AD患者的认知衰退和脑功能的变化。由于在检测CNV的过程中，需患者作按键反应，因此能监测患者配合的程度，同时能检测患者的RT。
顾永健(1999)报道62例老年痴呆与22例年龄相匹配的正常老人CNV，并于第1次检测2～3年后对随访到的22例老年痴呆患者进行复测。发现：①与正常老人相比，痴呆组指令信号开始至按键的RT和命令信号后负变化偏转至零电位的时程(PINV)较长，期待波峰值较低，其积分面积较小，CNV波形不规则，期待波不稳定，波形前低后高者较多。②被随访的22例复测量表分较第1次量表分明显减低。第2次测得CNV指标中，RT较第1次长，PINV缩短，期待波不稳定，波形中低成分增多，前低后高减少，PINV与后反应融合及后负反应时程延长者减少。
OConnor(1977)发现痴呆患者P300的期待波波幅降低。Timsit Berthier(1984)也发现AD患者有CNV的极向倒置，出现CPV(contingent positive variation)波形。国外不少学者研究证实，AD患者CNV和PINV时程有延长，因AD是一种退行性疾病，伴大脑胆碱能系统失衡。Zappoli(1988)发现AD患者CNV波幅下降，使用了与乙酰胆碱能有关的药物后，其CNV结果有改善，所以CNV的某些指标是一种状态标志。
(3)MMN：Pekkonen(1994)报道9例AD患者的MMN面积随着刺激间隔的增加显著减少。
(4)SEP(体感诱发电位)：老年性痴呆患者SEP某些成分，如P100的延迟，反映了双侧皮质区活性受体有某种干扰。当传导通路不畅通时，大量神经元失活，突触数目减少，故神经传递速度明显下降。
(5)VEP(视觉诱发电位)：Straumanis(1973)和Vissen(1985)对老年性痴呆进行闪光VEP测定，发现中潜伏期波幅增大和长潜伏期波峰延长。痴呆的严重程度与VEP潜伏期延迟有一定的相关性。
Coben(1983)在轻度痴呆中使用模式翻转VEP，结果显示VEP的潜伏期显著延长，特别是晚期潜伏期。研究AD的VEP不仅要分析主波P200，P100也是VEP中的主要成分，它的潜伏期最为关注。模式翻转VEP中的P100被认为起源于纹状体或视皮质，P100潜伏期反映了刺激信号到视皮质的转换时间。视觉通路的损害、皮质下损害均可导致P100潜伏期延长。
楼翡璎(1998)报道，AD患者F-VEP提示，闪光VEP中的N2、P3潜伏期延长，P2、P3波幅明显低下，较国外Visser等报道更为显著，可能与样本的痴呆程度偏重有关。
(6)ABR：Harkins(1981)报道6例AD患者ABR，他发现Ⅰ～Ⅴ波间的中枢传导明显延长。以后Harkins和Lenher(1988)的研究首先通过换算法使正常成人、正常老人和AD患者的波Ⅰ潜伏期等同，发现AD患者比两正常组Ⅴ波潜伏期显著延长和Ⅴ波波幅显著减小。在以后的研究中，中枢神经传导时间(Ⅴ波潜伏期减去Ⅰ波潜伏期)的增加和Ⅲ波潜伏期的增加在AD患者中也被观察到。Visser(1990)报道19例AD患者和其他类型痴呆的ABR，其特点是波Ⅰ的潜伏期和波幅与正常老人无差别，波Ⅱ～Ⅳ的潜伏期有明显延长，波Ⅲ～Ⅳ的波幅也有升高。Gerson(1992)报道了28例正常老人和17例AD患者的ABR，记录5种听觉声调刺激两脑半球功能水平的反应，结果发现AD患者两脑半球反应差别上明显大于正常老人。
陈兴时(1998)报道，AD患者ABR有如下改变：①ABR个别成分缺失;②ABR中的绝对潜伏期波Ⅴ以及绝对波幅波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ在Fz、Cz和Pz 3个脑区有明显差异;③在中央区，绝对潜伏期波Ⅲ以及绝对波幅波Ⅰ和波Ⅱ左右呈不对称;④AD患者绝对潜伏期波Ⅰ明显延迟;⑤AD患者绝对波幅的波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ和波Ⅶ明显减低。
(7)AEP(听觉诱发电位)：Visser(1985)等使用AEP和EEG技术，证实AEP比EEG在监测痴呆方面更有价值，AEP比EEG能提供更特异的信息。在皮质和脑干受损时，AEP中短潜伏期波峰是异常的。在变性损害导致的痴呆中，AEP仅有晚期复合波潜伏期延长。上述差异在EEG中不可能出现。
陈兴时(1998)报道AD患者的AEP，各记录部位的潜伏期指标均见延迟，波幅下降;发现AD患者认知功能与AEP潜伏期P1、N1、N2呈负相关。
诱发电位结合MMSE量表测定，能反映认知功能和脑功能的变化，反复检测诱发电位可作为动态观察病情严重程度和进展快慢的手段之一，且有助于早期诊断。
治疗
有人认为痴呆致病的原因复杂，疗程较长，不可能有满意的，单一的对因治疗药物，而对痴呆的治疗持否定的观点，但也有人认为应从实际需要出发，在目前尚无对因治疗药物的情况，先进行对症治疗，有益于患者和照料者，主张痴呆患者越早治疗，疗效越好，而晚期患者治疗较困难，当然，按目前的科学水平要彻底治疗痴呆是不可能的，但药物治疗是可以改善部分脑功能，对轻症患者重点应加强心理支持与行为指导，使病人尽可能长期保持生活自理及人际交往能力，鼓励病人参加适当活动和锻炼，并辅以物理治疗，康复治疗，作业治疗，记忆和思维训练，重症病人应加强护理，注意营养，预防感染，药物治疗痴呆的主要目的为：①延缓或阻止痴呆严重程度的加重;②减轻痴呆程度和改善记忆功能;③抑制和逆转痴呆早期的关键性病理发生;④提高痴呆患者的日常生活能力，提高生活质量;⑤减少并发症，延长存活期。
1.对症治疗：(1)抗焦虑药：如有焦虑，激越，失眠症状，可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑，奥沙西泮 (去甲羟安定)，劳拉西泮(罗拉)和三唑仑(海乐神)，剂量应小且不宜长期应用，警惕过度镇静，嗜睡，言语不清，共济失调和步态不稳等副作用，及可能出现的矛盾反应，加剧焦虑和激越，增加白天活动有时比服安眠药更有效，应注意各种原因引起的疼痛，加剧病人的不安和失眠，此时可以佐以少量镇痛药，同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染，外伤，尿潴留，便秘等。
(2)抗抑郁药：AD病人中约20%～50%有抑郁症状，抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导，心理治疗，社会支持，环境改善即可缓解，必要时可加用抗抑郁药，三环类抗抑郁药对老年病人的主要副作用是直立性低血压，中枢胆碱能副作用谵妄和外周抗胆碱能副作用口干，便秘，青光眼加剧和排尿困难，去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平(多虑平)和马普替林，近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)帕罗西汀(赛乐特)，氟西汀(优克，百优解)，均每次20mg，口服，1次/d;舍曲林(左洛复)50mg，口服，1次/d，这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻，但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。
(3)抗精神病药：有助控制病人的行为紊乱，激越，攻击性和幻觉与妄想，但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应，氯丙嗪因易引起体位性低血压和抗胆碱能副作用，老年人一般少用，可考虑小剂量奋乃静，常用量4～8mg/d，口服，硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑，激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG，氟哌啶醇的镇静和体位性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外反应。
近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮，奥氮平等，疗效较好，心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人，利培酮0.25～2mg/d，奥氮平2.5～5mg/d。
2.益智药或改善认知功能的药：目的在于改善认知功能，延缓疾病进展，这类药物的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高，按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物，脑血管扩张剂，促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉，现列表如下(表9)。
(1)作用于神经递质的药物：1980年代AD药物治疗策略主要源于“胆碱功能低下”假说，神经化学和药理学资料均显示AD病人核心症状记忆丧失与大脑乙酰胆碱水平密切相关，AD的胆碱能神经元系统有特异性神经递质缺陷，AD的胆碱能神经元明显受损，特别是皮质和海马，前脑Meynert基底核(nbM)和中膈区等部位，这些脑区的乙酰胆碱基转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)活性降低，胆碱能系统活性下降，引起脑中乙酰胆碱浓度的减少，而大量的动物实验和临床治疗结果证明，胆碱能系统和记忆，学习能力密切有关，胆碱能系统阻滞能引起记忆，学习的减退，与正常老年的健忘症相似，如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力，因此，胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说，拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能，这类药主要用于AD的治疗。
(2)脑代谢赋活药物：此类药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧，葡萄糖，氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的，目前此类药物很多，常用的有下面几类。
①麦角碱衍生物：此类药物的代表药有甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱，喜德镇)，舒脑片，尼麦角林(脑通)等。
A.甲磺酸双氢麦角毒碱(双氢麦角碱)：此药为3种麦角碱双氢衍生物的等量混合物，有较强的α受体阻断作用，能改善脑神经元对葡萄糖的利用，可与多种生物胺受体结合，产生部分或完全的激动或拮抗，改善老年人脑内神经递质传递功能，改善脑血流循环，使缺血动物脑皮质毛细血管扩张，血流增加，脑的氧利用增加10%，阻滞血管α和5-HT受体，抑制血管收缩，降低收缩压和舒张压，原用于急性缺血和出血性脑病，卒中后遗症，血管痉挛性头痛等脑血管疾病，目前主要用于痴呆疾病的治疗，据报道对VD疗效比AD好，另外也有此药可延缓认知功能下降速度的报道，但也有人对其临床效果的报道持怀疑态度，此药不良反应少，少数人有暂时胃部不适如恶心等，个别患者可发生烦躁不安，窦性心动过速，直立性低血压等，严重动脉硬化，心脏器质性损害，肾功能障碍及低血压患者禁用。
B.尼麦角林(脑通)：又名麦角溴烟酯，为一半合成麦角生物碱类，是脑血管循环代谢改善剂，能加强脑细胞的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用，促进神经递质多巴胺的转换，从而改善记忆功能，使慢性脑功能不足所产生的诸如行动不便及语言障碍等症状群获得好转，偶有暂时性直立性低血压及眩晕发生，少数人有心慌，出汗，颜面潮红，恶心和失眠等反应。
C.甲磺酸双氢麦角毒碱(舒脑宁)：为3种麦角生物碱半合成混合制剂，作用于脑血管运动中枢，抑制血管紧张，扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑细胞代谢和增加氧利用，适用于急性缺血性脑血管病，脑动脉硬化，脑外伤后的头痛，头晕，副反应为恶心，呕吐，口干等，5.0mg/d，分早晚两次服，肌内或皮下注射，0.3mg/次,1次/d。
②吡咯烷酮衍生物：此类药物应用较早，其主要作用为增强神经传递，平衡细胞内外Ca2 和Na 浓度，影响载体介导的离子转运，进而恢复脑细胞功能。
A.吡拉西坦：能激活，保护脑神经元，改善各种类型脑缺氧及理化因素造成的脑损伤，改善微循环和红细胞柔韧性，抑制血小板凝集等，用于脑动脉硬化及脑血管意外所致的记忆和思维功能减退，长期服用未发现毒性反应，仅偶有口干，食欲缺乏，便秘，睡眠不佳等，停药后即可消失。
B.吡拉西坦(piracetam)：茴拉西坦(吡乙酰胺),为GABA衍生物，可增进脑细胞腺苷酸激酶活性，促进ATP形成，增加葡萄糖利用和蛋白质，脂类及RNA合成，对AD的注意力，记忆力有一定改善作用，剂量1.2～2.4g/d，分3次服，常有口干，食欲减退等副作用，有报道与胆碱同用效果好。
C.茴拉西坦：商品名阿尼西坦，三乐喜，是吡咯烷酮第2代新药，1988年上市，本药主要作用为对谷氨酸有关受体功能有上调作用，尤其对左旋谷氨酸受体有特异作用，其易通过血脑屏障而选择性作用于海马，对脑细胞代谢有激活作用，保护和恢复神经细胞功能，也能预防和改善电抽搐所致的记忆损害，临床用于脑供血不足和认知损害，在日本被推荐用于脑梗死后抑郁和焦虑，1990年国内进行临床新药验证，和安慰剂作双盲对照实验，共治疗112对老年记忆减退症，50对VD和57对AD患者，疗程均为2个月;剂量为200mg，3次/d，结果表明，3组中本药的疗效均高于安慰剂，能显著改善记忆力和提高痴呆患者的生活能力，不良反应较轻，偶见口干，鼻塞，嗜睡，便秘等。
D.奈非西坦(Nefiracetam)：由日本第一制药公司研制和开发的吡咯烷酮类第3代新药，此药有改善脑细胞代谢和神经传递双重作用，对脑内胆碱能系统功能障碍有明显改善作用，对脑内γ-氨基丁酸(GABA)能系统有激活作用，能促进单胺系统新陈代谢等作用，已有用此药治疗AD和VD的报道，结果表明不但可改善认知功能，而且也可治疗精神症状，如情绪失控，孤独淡漠和行为障碍等，1998～2000年国内6个地区15个医院联合对此药按严格的GCP标准，进行长达6个月的和安慰剂双盲对照治疗轻到中度AD和VD临床验证工作，结果表明，此药都有改善AD和VD患者的记忆认知功能作用，其中AD优于VD，其不良反应较轻，主要为口干，恶心，呕吐，头晕，兴奋和失眠等，今后乃须进一步加以论证。
E.吡硫醇(脑复新)：为VitB6衍生物，可增强颈动脉的血流量，促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢，改善全身的同化作用，并有促进脑生物电作用，该激活作用不使患者兴奋而失眠，但可使注意力集中，记忆力提高，临床用于多种脑功能障碍，剂量300～600mg/d，分3次服，不良反应有食欲减退，恶心，皮疹，偶有兴奋失眠，但停药即可消失，孕妇忌用。
③Ca2 拮抗药：目前研究证实，细胞内钙浓度过高或钙超载也是细胞凋亡的重要因素，如果神经细胞内钙超载，可引起神经可逆性和认知功能的减低，严重时细胞死亡而出现痴呆，用Ca2 拮抗药可能有助缓解AD进展。
A.氟桂利嗪(西比灵)：属二苯烷基胺化合物，为一选择性Ca2 拮抗剂，对缺血和病理刺激下开放的钙通道起阻滞作用，有扩张脑血管，对神经系统脑血管的作用最为明显，阻止因过量钙离子跨膜进入细胞内引致的细胞损伤与死亡，对多种因素造成的脑或心肌缺氧均有保护作用，能解除血管的痉挛或收缩，增加血流量，改善微循环，降低血液黏滞度，防止血栓形成，适用于大脑与外周循环障碍的维持治疗，不良反应有嗜睡，疲倦，长期服用有体重增加的报道，如服后出现精神呆板或锥体外系症状时，应立即停药，孕妇慎用，急性脑出血性疾病患者忌用，有震颤麻痹病史者禁用，剂量每晚5～10mg。
B.尼莫地平(Nimodipine)：是双氢吡啶类钙拮抗剂的第二代新药，1985年首次上市，该药能有效调节细胞内Ca2 浓度，阻止细胞外钙内流和细胞内钙释放，从而消除细胞内钙超载，由于细胞内钙减少，脂质氧化酶系统激活减少，氧自由基底物次黄嘌呤和黄嘌呤生成减少，从而起到抗脂质过氧化和清除自由基的作用，该药为脂溶性，易透过血脑屏障而作用于脑血管，还有较强选择性扩张脑血管作用，在不影响外周血流量和血压的剂量下，能增加脑血流量，减少脑缺血性损害，动物实验证明，它可促进受伤神经再生，感觉运动功能恢复，能增加动物探索行为，改善学习记忆功能，是迄今动物实验中发现的改善记忆作用最强的药，故为目前公认的治疗脑血管病首选药物，尼莫地平每天30mg开始，如能耐受可渐增至90mg/d，分3～4次服，不良反应有头晕，口干，低血压，治疗期间应监测血压，尼莫地平对AD，VD或其他原因痴呆的治疗结果表明，除能显著改善患者的认知功能外，对患者的情感和行为也有改善治疗效果，国内有人(1988)曾用尼莫地平治疗AD，VD和高血压性记忆障碍，疗程3个月至1年，剂量为120～180mg/d，结果表明患者的指向记忆，联想记忆，无意义图形再生，图形自由回忆，人像特点联系回忆和记忆商等6项中5项有明显改善，不良反应轻微，偶见胃肠道不适，口干，一过性头晕和皮肤发红，发痒，有脑水肿及颅内压增高者慎用，孕妇或哺乳期妇女酌情应用，尽可能避免与其他Ca2 拮抗剂或β受体阻滞剂并用。
④抗炎药：免疫反应和炎症可能对在AD的神经元起了破坏作用，流行病学调查显示抗炎药应用和AD发病存在明显负相关，有人认为自身免疫反应可能是AD发病原因之一，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药的类风湿关节炎老人，患AD和认知障碍的危险性明显降低，在AD患者的脑组织神经病理学研究显示，在老年斑淀粉样核心周围可见包围致密的反应性小胶质，通过对AD患者血清学，脑脊液和死后脑组织的系统检查，发现存在大量特征性的免疫反应(急性期反应物，细胞因子，补体系统，小胶质等的改变)，因此也有人提出AD损害特征是一种慢性神经炎症状，炎性反应参与了细胞内氧化环境产生，导致神经细胞死亡，为此提出了用抗炎药(尤其是非甾体类抗炎药物)治疗，可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，如抑制小胶质细胞增生，干扰老年斑形成从而缓解AD组织破坏的进程或预防疾病的发生，进而影响AD疾病过程。
3.护理 老年痴呆的病因不明，发病因素又涉及很多方面，绝不能单纯的药物治疗，临床细致科学的护理对患者行为矫正，记忆恢复有着至关重要的作用。
(1)对长期卧床者，要注意大小便，定时翻身擦背，防止褥疮发生。
(2)对兴奋不安患者，应有家属陪护，以免发生意外。
(3)注意患者的饮食起居，不能进食或进食困难者给予协助或鼻饲。
(4)加强对患者的生活能力及记忆力的训练。
预后
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