头孢吡肟

本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。其中L-精氨酸的浓度约为725mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。

化学名：1-[[（6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰胺基]-2-羧基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯鎓内盐。72(Z)-(O-甲氧肟基），HCl，H2O。

本药是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的无菌混合物。其中L-精氨酸的浓度约为725 mg/g，使配制后注射液的pH值维持于4.0-6.0。

注射剂粉针剂：500 mg/瓶，1.0 g/瓶。

该品为第四代半合成头孢菌素。抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似，但抗菌谱有了进一步扩大。对革兰阳性菌、阴性菌包括肠杆菌属、绿脓杆菌、嗜血杆菌属、奈瑟淋球菌属、葡萄球菌及链球菌（除肠球菌外）都有较强抗菌活性。对β内酰胺酶稳定，临床主要用于各种严重感染如呼吸道感染、泌尿系统感染、胆道感染、败血症等。

临床上已用于治疗各种细菌性感染5464例，其中资料齐全可评价疗效者2834例，包括下呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、骨髓炎、败血症及其他严重全身感染，剂量每12h1～2g，均获良好疗效。与对照药组（头孢噻肟、头孢他啶、哌拉西林 庆大霉素等）相比，其临床疗效和细菌清除率均无显著差别。适用于G 及G-菌感染如金黄色葡萄球菌、链球菌及绿杆菌、克雷白氏菌、流感嗜血杆菌引起的肺炎，菌血症，败血症等。

成人每12h1～2g，肌注或静滴。肾功能减退者调整剂量：肌酐清除率>0.501ml/1.73平方米·秒者不需减量；0.2672～0.501ml/1.73平方米·秒者1～2g，每日1次；0.1837～0.2505ml/1.73平方米·秒者剂量减半，每日1次；<0.1837ml/1.73平方米·秒者，1/4正常用量，每日1次。血透患者于每次血透后才给药。腹透患者应改为每48h给药1次。

不良反应少而轻，在2834例中出现不良反应者8%～l4%。主要为腹泻（2.1%）、头痛（1.7%）、皮疹(1.6%）、恶心（1.4%）、呕吐（0.9%）及瘙痒、便秘、眩晕等，因反应而需停药者2%。偶有发热、口腔及阴道念殊菌感染、假膜性肠炎、局部痛或静脉炎。

本品禁用于对头孢吡肟或L-精氨酸，头孢菌素类药物，青霉素或其他β-内酰胺类抗菌素有即刻过敏反应的病人。该品可用于乳妇。

头孢吡肟为新的第四代注射用头孢菌素。该品对甲氧西林敏感的金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌等均有良好抗菌作用，但甲氧西林耐药葡萄球菌、肠球菌属常耐药。该品对多数肠杆菌科细菌的作用与头孢噻肟相似或略优，但对弗劳地枸椽酸杆菌、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属等的作用优于头孢噻肟和头孢他啶。流感杆菌、淋球菌、摩拉卡他菌等（产酶和不产酶株）对该品高度敏感。

该品对绿脓杆菌亦有良好作用，但作用比头孢他啶和亚胺培南略差；不动杆菌属、李斯忒菌等对该品仅中度敏感。作用机制与其他β内酰胺类同。与第三代头孢菌素相比，该品对葡萄球菌属和肠杆菌属（尤其产气和阴沟肠杆菌）的作用更强。头孢吡肟对多种质粒介导和染色体介导的β内酰胺酶稳定，包括染色体介导的I型酶；该品很少诱导细菌产生β内酰胺酶。

遗传毒性：体内、外的研究结果均未发现该品有遗传毒性。

生殖毒性：小鼠、大鼠和兔分别给予该品剂量为1200、1000、100mg/kg（以体外表面积计，分别相当于临床推荐人用最大剂量的1-4倍），均未见该品对动物生育力和生殖有明显影响。但是尚无充分和严格的孕妇研究资料，动物与人的相关性尚不清楚。

正常人肌注1g后1～1.6h血药浓度到达高峰，平均为32.4mg/L；静滴2g(30min滴完）后血药峰浓度可达133mg/L，血清消除半减期2h，血浆蛋白结合率低（<5%）。分布容积18～22L。1次静滴2g后体内组织和体液中的药物浓度可持续超过其对敏感细菌最低抑菌浓度(MIC)，达10～12h。该品在体内少量代谢，静脉给药后尿中排出原形药的85%～95%。该品主要经肾小球滤过排出，其肾清除率86～116ml/min。在乳汁中仅有微量。

虽然动物生殖毒性试验和致畸试验表明头孢吡肟无致畸和胚胎毒性，但尚无该品用于孕妇和分娩时妇女的足够和有良好对照的临床资料。因此，该品用于孕妇应谨慎。

头孢吡肟在人乳汁中有极少量排出（浓度约0.5µg/ml）。头孢吡肟用于哺乳期妇女应谨慎。

肾功能正常的老年患者使用一般推荐剂量，其疗效和安全性与其他成年患者相似；肾功能不全老年患者使用该品，应根据肾功能调整给药计划。

和多数β-内酰胺类抗生素一样，由于药物的相互作用，头孢吡肟溶液不可加至甲硝唑，万古霉素，庆大霉素，妥布霉素或硫酸奈替米星，氨茶碱溶液中。头孢吡肟浓度超过40mg/ml时，不可加至氨苄青霉素溶液中。如有与头孢吡肟合用的指征，这些抗菌素应与头孢吡肟分开使用。

头孢吡肟可引起尿糖试验假阳性反应。建议使用该品治疗期间，使用葡萄糖氧化酶反应检测方法。

用药过量患者，应仔细观察并使用支持疗法，并用血液透析治疗促进药物的排除，而不宜采用腹膜透析。在血透开始的3个小时内，体内68%的头孢吡肟可排出。

抗感染类药物是门诊、病房用药中不可缺少的品种，而头孢菌素又是抗生素中的主力军，这一类药物不但全面继承了青霉素的优良品质，而且毒副作用低微，从而在临床中得到医生和患者的青睐。自从前三代头孢菌素品种相继调价、利润下降后，许多新药逐渐进入临床，头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利、吡肟唑兰等新一代头孢菌素应运而生，从而揭开了第四代头孢菌素的序幕。

国家基本医疗保险和工伤保险药品目录

头孢吡肟是近两年进入中国重点城市样本医院200个畅销药物的品种，也是48个抗感染药物中首屈一指的第四代头孢菌素。临床表明，第四代头孢菌素在保持第三代头孢特性的同时，增强了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，同时提高了β-内酰胺酶的稳定性，在较低浓度时即可抑制细菌细胞壁合成，保持了强效的抗菌活力。

头孢吡肟头孢吡肟是百时美施贵宝公司开发的第四代头孢菌素，1993年在瑞典首先用于临床，随后在欧、美、日本等多国上市。1996年杜拉(Dura)、艾伦(Elan)两家制药公司的头孢吡肟也获得美国FDA批准。随后，百时美施贵宝于1998年率先将注射用头孢吡肟（商品名为"马斯平"，Maxipime)引入中国，并于1999年8月在中国获得了药品行政保护。马斯平在国内上市后，以高端市场为主攻方向，很快启动了医院终端。由于该药对β-内酰胺酶稳定，比目前临床应用的抗生素药物具有更广泛的抗菌谱。在治疗敏感菌所致下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和腹腔感染临床中发挥了良好的作用。

马斯平2001年在典型城市样本医院创下了销售26.42万支的佳绩，用药金额为3371万元，2002年中美上海施贵宝公司的合资产品进入国内市场后，马斯平在样本医院的销售量增长了22.18%，进口与合资产品份额达到了4007万元，2003年在国内重点城市样本医院购药金额达到了4781万元，排序第78位。2004年，马斯平在重点城市样本医院的用量已达到了48万支，在国家对抗生素药品监管力度不断强化、价格连续调整的形势下，作为国内医药市场动态"晴雨表"的典型城市样本医院用药也在发生着变化，主要表现在抗生素用药量的增长速度减缓，而用药金额的下降进一步加速。但是，从统计数据来看，2005年马斯平的用量已比上一年略胜一筹，其在样本医院中的销售金额达7293.81万元，用量超过了64万支。而且国产头孢吡肟的市场开发也如"雨后春笋"般茁壮成长。

随着马斯平产品专利US4910301的期满，2000年9月27日，该产品在中国行政保护也随之终结。中美上海施贵宝首先对头孢吡肟进行了开发，2002年8月获得了国家食品药品监督管理局(SFDA)颁发的新药证书和生产批件，并作为四类新药在中国上市。

国家基本医疗保险和工伤保险药品目录随着头孢菌素上游产品7-ACA国产化步伐的加快，以及国内生产企业GMP认证工作的完成，制剂产能过剩已露出冰山一角，从而使许多厂商及研发机构瞄准了仿制报批市场。自2003年起，国内掀起了第四代头孢菌素的研发高潮，主要品种有头孢吡肟、头孢噻利、头孢匹罗、头孢唑兰等原料药及制剂品种。至2006年7月，SFDA已颁布了前3个品种的200多个生产批件。目前，头孢吡肟注射剂已作为乙类药品载入2004年9月版的《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》。

据悉，目前SFDA共受理了近百个头孢吡肟申报文号，2004年11月，深圳信立泰药业的头孢吡肟原料药及粉针剂以商品名"信力威"获准上市，拉开了这一品种竞争的帷幕。迄今为止，SFDA已颁发头孢吡肟原料药的14份批文，2006年5月批准了深圳信立泰药业的盐酸头孢吡肟/L-精氨酸生产批文。中美上海施贵宝、华北制药集团凯瑞特药业、广州白云山天心制药公司等18家企业目前已持有33个粉针剂生产批文。

在加强抗生素处方管理、防止抗生素的滥用和抗生素价格下调等诸多政策的直接影响下，第四代抗生素已有进入低迷的迹象，从2005年高端市场动态的发展趋势已显山露水。但是，国内典型城市样本医院头孢吡肟的用药金额仍达7293.81万元，从全年的产品走向看，第三季度仍是抗生素的低谷期，第四季度受季节因素的影响走高已成必然，全年用药金额近1亿元，占据了头孢菌素用药的3.4%。

2005年进入样本医院的头孢吡肟主要有马斯平、卡洛欣、悦康凯欣、康利沃普、信力威、若能、达力能、博帅八大品牌。前三季度用药份额表明，原研药马斯平占据了80%，其他7个品牌占据了20%，分别是北京悦康药业、华北制药集团凯瑞特药业、广州白云山天心制药股份有限公司、深圳信立泰药业有限公司、哈药集团总厂、深圳制药厂、海南斯达制药有限公司的产品。

目前，头孢吡肟从临床疗效到价格方面都具有一定的优势，从而成为市场上竞争激烈的品种，但是原研药在药房的统计价格仍属最高，1000mg规格的粉针剂与国产药相比最多相差192%，而500mg规格（Elan)的粉针剂与国产药相比最多相差151%，而国产药的价位则相对比较低。

哈药集团在国内头孢菌素的生产厂商中，2005年排名前10位的企业分别是：哈药集团总厂、广药集团旗下的广州天心药业和白云山制药总厂、上海罗氏、辉瑞制药、丽珠集团、上海施贵宝、深圳制药厂、上海先锋药业、海南海灵制药，前十家已占全国样本医院头孢菌素用药的42.35%。

国内企业为避开抗生素原料药的价格拼争，具有一定实力的企业已转移目标到特色原料药，试图通过差异化产品策略占领市场，因为其销量规模虽然有限，但利润较高。目前，国内上市的β-内酰胺类特色原料药已近20个品种。

国内虽已具有15个头孢吡肟原料药生产批件，但是中国的头孢吡肟无菌粉生产能力尚不够成熟，在相当一段时期内生产能力急需提高，而且生产工艺也还有待进一步优化。一些企业尚未全部完成产品成果转化工作，市场上的头孢吡肟原料药主要由华药集团奥奇德药业和深圳信立泰药业提供。

据了解，生产头孢吡肟原料药的奥奇德药业是华北制药与印度兰花合资组建的抗生素无菌类原料药企业，该企业引进了印度兰花公司生产头孢菌素原料成熟的工艺和国外设备，2005年推出头孢吡肟新品种后，从而带动了头孢吡肟市场走火的态势。

从2005年上半年市场信息反馈看，国产头孢吡肟+精氨酸价格变化幅度不大，6~8月上旬产品价格保持了相对稳定，价格维持在6800元/公斤，仅比年初增长4%左右，而比最初上市时报价已跌了43%。

据中国健康网报道，2005年上半年，中国从意大利布迈施贵宝公司进口盐酸头孢吡肟/L-精氨酸仅为1270公斤，而全年的需求量约在3吨多。由于该品在国内较新，制剂产品利润也比较高，因此企业在寻找新的利润增长点时更为关注这些竞争较平和的一类产品，目前进口的头孢吡肟原料药主要源于印度Alembiclimited和OrchidChemicals两家药业，进口的头孢吡肟原料药主要是供合资企业生产制剂使用。2006年初头孢吡肟原料药价格虽有下降苗头，但是从浙江1~4月头孢吡肟（CP/BP/USP)市场行情看，普通非无菌原料药为5000元/公斤，而无菌原料药为6000元/公斤左右。

总之，近年来，上市的广谱头孢菌素较多，但抗菌谱不平衡，每一代品种都有各自的独特机制，头孢吡肟是中国上市的第一个第四代头孢菌素类药物，其应用范围广，良好抗菌活性、副作用小，并以高度平衡抗菌谱的作用机制成为引领市场发展的产品。